崔悅，王俊杰

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京100191

宮頸癌是女性常見的婦科腫瘤之一，全世界每年有528 000例新發(fā)患者，每年死亡人數(shù)為266 000例[1]。20%～30%的宮頸癌患者治療后腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或未獲得局部控制，這是導(dǎo)致宮頸癌患者死亡的主要原因[2]。復(fù)發(fā)性宮頸癌治療方案的選擇取決于患者初始治療方式，對于之前接受過放療的患者，手術(shù)是最佳選擇，不能進(jìn)行手術(shù)的患者可以接受姑息化療；而對于之前從未接受過放療的患者，應(yīng)對其進(jìn)行根治性補(bǔ)救放化療[3]。本文就近幾年放射治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的研究進(jìn)展作一綜述。

1 常規(guī)放療

對于未接受過放療的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，補(bǔ)救放療可以達(dá)到根治的目的。Haasbeek等[4]對35例宮頸癌術(shù)后盆腔局部復(fù)發(fā)患者行高劑量放療，中位隨訪12.1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2年、5年和10年生存率分別為66%、43%和33%，無病生存率分別為62%、45%和41%，盆腔控制率分別為77%、69%和62%，近距離治療和術(shù)后復(fù)發(fā)間期是預(yù)后良好的正性預(yù)測因子?？紤]到同步放化療在宮頸癌初始治療中的優(yōu)越性，許多研究也對同步放化療治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的優(yōu)勢有所期待。Besson等[5]對14例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者（盆腔復(fù)發(fā)5例，陰道復(fù)發(fā)4例，盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)5例）進(jìn)行研究，其中4例患者先行復(fù)發(fā)部位手術(shù)切除（2例為不完全切除），其余10例只進(jìn)行了復(fù)發(fā)部位的放療，所有患者盆腔放療的中位劑量為55 Gy，采用傳統(tǒng)分割方式。12例患者進(jìn)行了同步化療，3例患者進(jìn)行了中位劑量為20 Gy的陰道近距離治療。中位隨訪時間為39個月，10例患者的腫瘤獲得控制，4例患者表現(xiàn)為局部進(jìn)展，2年和5年生存率分別為84%和74%，孤立盆腔復(fù)發(fā)宮頸癌同步放化療患者獲得了更高的緩解率。但這種孤立盆腔復(fù)發(fā)宮頸癌同步放化療的治療方式只適用于以前未接受過放療或復(fù)發(fā)部位在上次放射野以外的患者。Yin等[6]分析了161例根治術(shù)后盆腔局部復(fù)發(fā)無法再行手術(shù)切除而接受傳統(tǒng)放療（conventional radiotherapy，c-RT）（n=82）或調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，ⅠMRT）（n=79）宮頸癌患者的臨床資料，所有患者的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Ⅰnternational Federation of Gynaecology and Obstetrics，F(xiàn)ⅠGO）分期為ⅠB～ⅡA期，放療過程中同期進(jìn)行了腔內(nèi)近距離治療聯(lián)合化療。結(jié)果顯示，ⅠMRT組患者的中位計(jì)劃靶區(qū)（plan tumor volume，PTV）劑量高于c-RT組（61.8 Gyvs50.3 Gy，P=0.029），ⅠMRT較c-RT更好地避免了小腸、膀胱和直腸過高的照射劑量。與c-RT組患者比較，ⅠMRT組患者的急性和慢性不良反應(yīng)發(fā)生率更低，短期療效更好（總有效率：89.9%vs63.4%，P=0.03），3年和5年總生存率更高（58.4%vs39.1%，P=0.012；35.4%vs21.4%，P=0.007），5年無進(jìn)展生存率也更高（26.1%vs15.1%，P=0.031）。由此可見，對于根治性手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的宮頸癌患者，ⅠMRT較c-RT的療效更好，急性和慢性不良反應(yīng)發(fā)生率更低，也能更好地保護(hù)危及器官。Liu等[7]分析了50例宮頸癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者接受三維適形放療（three dimensional conformal radiation therapy，3D-cRT）（n=16）或 ⅠMRT（n=34）的治療結(jié)果，放療距初始治療的中位時間為12個月（6～51個月），5例患者放療前接受了手術(shù)治療，38例患者接受了同步化療。中位隨訪18.3個月，3年總生存率和局部控制率分別為56.1%和59.7%。9例患者發(fā)生3級白細(xì)胞減少，2例患者發(fā)生3級遲發(fā)不良反應(yīng)。Kim等[8]也證實(shí)，積極的補(bǔ)救放療聯(lián)合或者不聯(lián)合同步化療治療宮頸癌術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)是可行的，該研究納入了33例患者，初始子宮切除術(shù)后復(fù)發(fā)中位時間為26個月，補(bǔ)救放療全盆腔照射中位劑量為 45 Gy，大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）中位推量為16 Gy，其中29例患者采用了同期順鉑方案化療。中位隨訪時間為53個月，32例（97.0%）患者完成了≥45 Gy的補(bǔ)救放療，23例（69.7%）患者達(dá)到完全緩解（complete response，CR），5年無進(jìn)展生存率、局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率分別為62.7%、79.5%、72.5%和60.1%。多因素分析結(jié)果表明，F(xiàn)ⅠGO分期、盆壁浸潤和CR狀態(tài)是影響復(fù)發(fā)性宮頸癌患者無進(jìn)展生存率和總生存率的重要因素，嚴(yán)重（≥3級）急性和遲發(fā)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為12.1%和3.0%。Kim等[9]對12例腹主動脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的宮頸癌患者進(jìn)行了超分割放療（60 Gy，1.2 Gy/f，2 f/d）聯(lián)合紫杉醇/順鉑化療，照射野上至T12椎體上緣，下至L5和S1之間。治療1個月后，4例（33%）患者達(dá)到CR，8例（67%）患者達(dá)到部分緩解（partial response，PR），3年總生存率為19%，中位生存期為21個月。2例（17%）患者出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)，6例（50%）患者發(fā)生2級惡心，7例（58%）患者治療后出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因。

關(guān)志霞等[10]報道了1例復(fù)發(fā)性宮頸癌照射野皮膚轉(zhuǎn)移的病例，患者被診斷為Ⅱb期宮頸癌，2011年采用6MV加速器進(jìn)行常規(guī)放療，劑量為50 Gy/25 f，腔內(nèi)192Ⅰr后裝治療7次，A點(diǎn)劑量為49 Gy，同時配合順鉑、氟尿嘧啶化療1個周期（劑量不詳）。2014年2月宮頸癌局部復(fù)發(fā)，再次進(jìn)行外照射，劑量為30 Gy/15 f，后裝4次，A點(diǎn)劑量為20 Gy。2014年8月病理證實(shí)下腹部照射野皮膚復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，考慮復(fù)發(fā)與皮膚受照劑量高有關(guān)。由此可見，對于放療后復(fù)發(fā)性宮頸癌的再放療危及器官的劑量控制應(yīng)相當(dāng)慎重。Lalya等[11]報道了速鋒刀治療宮頸癌根治手術(shù)后盆腔陰道斷端中心復(fù)發(fā)的可行性，患者初始治療5年后復(fù)發(fā)，進(jìn)行速鋒刀放療（PTV：70 Gy，2 Gy/f；亞臨床病灶：54 Gy，1.5 Gy/f）聯(lián)合7個周期同步順鉑化療，6個月后采用核磁共振進(jìn)行療效評估，結(jié)果均為CR。Barlin等[12]報道了1例宮頸癌患者乙狀結(jié)腸復(fù)發(fā)的病例，對患者進(jìn)行了手術(shù)聯(lián)合術(shù)后同步放化療（順鉑每周方案，外照射45 Gy/25 f），術(shù)后3個月采用CT進(jìn)行療效評估，結(jié)果為CR。

2 立體定向放射治療

對于盆壁復(fù)發(fā)的宮頸癌患者，立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一種可行的治療方式，尤其是對于體積較小的腫瘤。Seo等[13]對23例手術(shù)或根治性放療后盆壁復(fù)發(fā)的宮頸癌患者進(jìn)行SBRT治療，中位劑量為39 Gy（27～45 Gy）/3 f，結(jié)果顯示，2年總生存率、局部無進(jìn)展生存率和無進(jìn)展生存率分別為43%、65%和52%。GTV＜30 cm3的患者的2年總生存率（89%vs12%）和局部無進(jìn)展生存率（85%vs0）高于GTV＞30 cm3的患者。所有患者的骨盆疼痛均獲得了緩解。14例服用非甾體抗炎藥或麻醉劑的患者中，10例（71%）患者與基線比較減少了50%以上的藥物攝入。3例（13%）患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)（直腸陰道瘺）。Pontoriero等[14]的研究也印證了這點(diǎn)，對5例放療后局部復(fù)發(fā)的宮頸癌患者（腺癌2例，鱗癌3例）進(jìn)行了射波刀SBRT治療，靶區(qū)劑量為18 Gy（15～20 Gy），分割3～4次，治療6個月后評價療效，結(jié)果3例患者達(dá)到CR，2例患者達(dá)到PR。中位隨訪時間為12個月（8～34個月），1例患者出現(xiàn)2級泌尿生殖系統(tǒng)反應(yīng)和2級消化道反應(yīng)，未觀察到嚴(yán)重（＞3級）急性或遲發(fā)泌尿生殖系統(tǒng)或下消化道不良反應(yīng)。Park等[15]對85例宮頸癌患者（100個復(fù)發(fā)或寡轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行了SBRT治療，中位治療劑量為39 Gy/3 f，2年和5年局部無進(jìn)展生存率分別為82.5%和78.8%，總生存率分別為57.5%和32.9%。100個復(fù)發(fā)或寡轉(zhuǎn)移灶中，17個病灶的治療結(jié)果是局部失敗，其中11個病灶發(fā)生在以前放療過的部位，可見以前經(jīng)歷過放療照射的部位局部控制更差。

3 術(shù)中放療

術(shù)中放療不僅適用于治療局部晚期宮頸癌，也適用于治療復(fù)發(fā)性宮頸癌。Barney等[16]對86例局部晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者（局部復(fù)發(fā)73例，85%）進(jìn)行術(shù)中放療（照射劑量為6.25～25.00 Gy，中位劑量為15 Gy），其中61例（71%）患者接受了圍術(shù)期外照射放療（中位劑量為45 Gy），41例（48%）患者接受了圍術(shù)期化療。中位隨訪時間為2.7年，3年中心和局部累積復(fù)發(fā)率分別為23%和38%，3年累積遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率為43%。中位生存期為15個月，3年總生存率為25%。多因素分析結(jié)果表明，盆腔廓清術(shù)、圍術(shù)期外照射放療可改善復(fù)發(fā)患者的局部控制情況。術(shù)中放療相關(guān)不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)病16例，輸尿管狹窄4例，腸瘺或穿孔4例。

Calvo等[17]研究表明，復(fù)發(fā)性宮頸癌患者能夠從擴(kuò)大手術(shù)與術(shù)中電子束放療聯(lián)合外照射綜合治療中獲益。35例復(fù)發(fā)婦科腫瘤患者（57%為復(fù)發(fā)宮頸癌），術(shù)中對盆腔復(fù)發(fā)瘤床的照射劑量為10～15 Gy，16例（46%）患者同時接受了外照射（30.6～50.4 Gy）。中位隨訪時間為46個月，5年局部控制率和總生存率分別為58%和42%，10年局部控制率和總生存率分別為58%和16%。14例（40%）患者發(fā)生≥3級急性不良反應(yīng)，8例（23%）患者發(fā)生≥3級慢性不良反應(yīng)。Arians等[18]分析了18例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者接受手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中外照射放療的治療結(jié)果，1年、2年和5年總生存率分別為44.5%、25.4%和6.4%，局部無進(jìn)展生存率分別為17.2%、0和0，1年、2年和5年無遠(yuǎn)處進(jìn)展生存率分別為36.7%、36.7%和0，年齡越大的老年患者無局部/遠(yuǎn)處進(jìn)展生存率更高。

然而Backes等[19]的研究未能證明術(shù)中放療能夠改善復(fù)發(fā)宮頸癌患者的生存率和復(fù)發(fā)率，該研究對32例放療后復(fù)發(fā)的婦科腫瘤患者（21例宮頸癌，66%）進(jìn)行了盆腔廓清術(shù)，其中13例患者接受盆腔廓清術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療，8例患者接受擴(kuò)張盆腔內(nèi)側(cè)壁切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療，另外11例患者僅接受單純盆腔廓清術(shù)。結(jié)果顯示，接受單純盆腔廓清術(shù)患者的中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為33個月和41個月，而接受盆腔廓清術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療的患者均為10個月，接受擴(kuò)張盆腔內(nèi)側(cè)壁切除術(shù)聯(lián)合放療的患者分別為9個月和17個月。接受盆腔廓清術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療的患者中，沒有患者只出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，而62%的患者出現(xiàn)了遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（局部復(fù)發(fā)或無復(fù)發(fā)）。接受單純盆腔廓清術(shù)的患者中，36%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，9%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)；而接受盆腔廓清術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療的患者中，31%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，38%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（局部復(fù)發(fā)或無復(fù)發(fā)）。產(chǎn)生這種結(jié)果的原因考慮為：術(shù)中需要放療的患者的預(yù)后較術(shù)中不需要放療的患者更差。

4 放射性粒子組織間近距離治療

放射性粒子組織間近距離治療多用于治療界限較清楚的復(fù)發(fā)性宮頸癌，是一種可行、有效、安全的治療方式，可用于復(fù)發(fā)性宮頸癌的補(bǔ)救治療和姑息治療。Han等[20]對17例宮頸癌患者進(jìn)行了CT引導(dǎo)下125Ⅰ放射性粒子植入治療，匹配周邊劑量為145 Gy，植入粒子數(shù)量為6～68枚，中位數(shù)量為20枚，中位隨訪時間為9.5個月，6例患者評效達(dá)到CR，7例患者評效為PR，臨床有效率為58.8%（10/17），沒有患者出現(xiàn)放射性損傷，患者的6個月和1年生存率分別為74.8%和18.3%。Liu等[21]的研究中，16例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者接受了實(shí)時3D-CT引導(dǎo)下組織間近距離治療，高危臨床靶區(qū)（high risk clinical target volume，HR-CTV）的平均D90為（52.5±3.3）Gy，平均粒子數(shù)為（6.1±1.5）枚，平均深度為（3.5±0.9）cm。術(shù)后3個月通過盆腔核磁共振和婦科檢查進(jìn)行評效，結(jié)果顯示，7例（43.8%）患者達(dá)到 CR，6例（37.5%）患者達(dá)到PR。3例（18.8%）患者病情穩(wěn)定，所有患者的病情均未發(fā)生進(jìn)展。

對于以前接受過放療的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，放射性粒子組織間近距離治療也是安全有效的。Amsbaugh等[22]對21例復(fù)發(fā)性婦科腫瘤患者（7例為復(fù)發(fā)性宮頸癌）接受192Ⅰr源組織間近距離治療（10例為低劑量率，11例為高劑量率）的結(jié)果進(jìn)行了分析，1年局部控制率、無進(jìn)展生存率和總生存率分別為71.5%、66.0%和82.2%；腫瘤體積越大，患者的無進(jìn)展生存率和總生存率越低；≥3級的陰道、泌尿系統(tǒng)和直腸不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為28.5%、9.5%和19.0%；尿道D0.1cc是≥2級的泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)的預(yù)測因素。Mabuchi等[23]的研究結(jié)果也印證了這點(diǎn)，對52例放療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者采用高劑量率組織間近距離治療后，31例患者達(dá)到CR，9例患者達(dá)到PR，8例患者為SD，總有效率為76.9%（40/52），其中鱗癌患者的有效率為75.0%（24/32），腺癌患者的有效率為80.0%（16/20）。復(fù)發(fā)后患者的5年生存率為52.6%，中位生存期為32個月；13例（25%）患者發(fā)生3～4級遲發(fā)不良反應(yīng)。多因素分析結(jié)果表明：腫瘤大小、兩次治療間隔時間和FⅠGO分期是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性宮頸癌患者預(yù)后不佳的影響因素。與單純姑息治療相比，在具有0個或1個不良預(yù)后因素的患者中，采取組織間近距離治療的患者生存期更長；但對于具有2個及以上不良預(yù)后因素的患者，兩種治療方式患者的生存率無明顯差別。此結(jié)果有助于醫(yī)師決定哪些患者能夠從高劑量率組織間近距離治療中獲益，而哪些患者更適合姑息治療。

而對于子宮切除術(shù)后復(fù)發(fā)且不適合全盆腔臟器切除（total pelvic exenteration，TPE）的宮頸癌患者，補(bǔ)救性高劑量率組織間近距離治療是一種可能的根治性治療方式。Murakami等[24]研究結(jié)果表明，26例宮頸癌術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)患者接受高劑量率組織間近距離治療后，3年局部控制率、無進(jìn)展生存率和總生存率分別為51.1%、34.4%和57.1%。Chopra等[25]對高劑量率盆腔組織間近距離治療復(fù)發(fā)或殘留宮頸癌的不良反應(yīng)進(jìn)行了研究，50例患者同時進(jìn)行了外照射（50 Gy/25 f/35 d）聯(lián)合順鉑每周方案化療，中位隨訪時間為34個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生2級和3級直腸不良反應(yīng)的患者分別為9例（18%）和2例（4%）。概率分析結(jié)果表明，直腸不良反應(yīng)發(fā)生率為10%和20%的EQD2預(yù)估直腸D2-cc劑量分別是55 Gy和66 Gy，直腸黏膜劑量分別小于55 Gy和63 Gy。由此可見，限制直腸黏膜和直腸D2-cc劑量在合適的范圍內(nèi)可以使≥2級的不良反應(yīng)最小化。

5 小結(jié)

近幾年，放射治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的研究取得了較大進(jìn)展，無論是常規(guī)放療、SBRT、術(shù)中放療，還是放射性粒子組織間近距離治療，均被證明是可行、有效且安全的，對于部分患者甚至可以達(dá)到根治的目的，但具體的治療方式及預(yù)后取決于初始治療方式、病灶復(fù)發(fā)形式和病變程度等。此外，還應(yīng)向?qū)m頸癌患者充分說明不同治療方案的利弊，在制定治療策略時充分考慮患者的風(fēng)險偏好。而且，有關(guān)新型治療方式及對放療不良反應(yīng)的處理有待于進(jìn)一步研究。

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