系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發(fā)于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，該疾病會(huì)導(dǎo)致患者呼吸系統(tǒng)和心血管受累，從而產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓（PAH）。而肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種具有較高致殘率和病死率的疾病，其可導(dǎo)致患者右心力衰竭，既屬于綜合征，也屬于并發(fā)癥。對(duì)于SLE合并PAH治療手段較少，臨床常通過(guò)免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素來(lái)改善患者的癥狀，延長(zhǎng)其生命，但無(wú)法徹底治愈該疾病[1]。有研究指出，西地那非等擴(kuò)張血管藥物有助于改善SLE合并PAH患者的心功能分級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)，提高其活動(dòng)能力[2]。本研究就西地那非、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療SLE合并PAH患者的臨床療效進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2017年9月于廣東省江門市臺(tái)山市人民醫(yī)院接受診治的86例SLE合并PAH患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①靜息狀態(tài)時(shí)肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）在30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上，符合PAH臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②符合SLE臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③患者及家屬均簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①左向右分流的先天性心臟??；②腫瘤疾病；③肺間質(zhì)病和呼吸系統(tǒng)感染。本研究已獲得廣東省江門市臺(tái)山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將86例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各43例。觀察組中男5例，女38例，年齡18～53歲，平均（38.24±9.73）歲；對(duì)照組患者中男4例，女39例，年齡18～54歲，平均（38.31±9.78）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者接受環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，將注射用環(huán)磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，德國(guó)生產(chǎn)，批號(hào)：TF172A）500 mg/m2溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，1次/周，用藥6個(gè)周后將藥物劑量減至250 mg/m2；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，比利時(shí)輝瑞生產(chǎn)，批號(hào)：W21429）0.5～1.0 mg/kg溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，1次/d，持續(xù)治療1個(gè)月后根據(jù)患者具體病情逐漸減少劑量，用藥6個(gè)月后，將藥物劑量減至每天10 mg。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服西地那非片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：T80152），25 mg/次，1次/d，用藥時(shí)間不短于24周。治療期間，對(duì)于發(fā)生肝功能異常、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)等患者，則采取對(duì)癥治療；若發(fā)生感染，則采取抗生素進(jìn)行治療。定期對(duì)患者的肝腎功能、尿和血常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)，兩組患者均接受為期24周的治療，在治療12周后進(jìn)行隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 依照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]《2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[7]評(píng)定療效。有效：治療后，患者PASP≤30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或降低幅度在 20%以上，且系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動(dòng)度（SLEDAI）評(píng)分減分率為50%～70%；無(wú)效：治療后，患者的 PASP降低幅度在 20%以下，且SLEDAI評(píng)分減分率在50%以下；惡化：治療后，患者的PASP、SLEDAI評(píng)分顯著升高。

1.3.2 心功能指標(biāo) 比較兩組患者治療前后美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、6 min步行距離（6MWDs）、PASP、SLEDAI評(píng)分。其中，NYHA分級(jí)包括Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ級(jí) 4個(gè)等級(jí)，對(duì)應(yīng)心功能依次增強(qiáng)；PASP采用德國(guó)西門子GEE8彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢測(cè)；SLE病情活動(dòng)度與 SLEDAI評(píng)分成正比。

1.3.3 安全性 統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嘔吐、惡心、頭暈。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 借助 SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，采用±s、%分別表示計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料，并各自通過(guò)t、χ2實(shí)施檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后 6MWDs、PASP、SLEDAI比較 治療前，兩組患者6MWDs、PASP、SLEDAI評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者的 6MWDs、PASP、SLEDAI評(píng)分均顯著改善，觀察組的6MWDs顯著大于對(duì)照組，PASP、SLEDAI顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 治療前后 NYHA 分級(jí)比較 治療前，兩組NYHA分級(jí)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組NYHA分級(jí)Ⅰ、Ⅱ患者比例與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩組患者NYHA分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者的有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

目前，SLE的病因尚不明確，大量研究指出，其與環(huán)境因素、免疫異常、感染、內(nèi)分泌、遺傳因素有關(guān)[8-9]。在外來(lái)抗原刺激下，人體內(nèi)B細(xì)胞通過(guò)交叉反應(yīng)與與模擬外來(lái)抗原的自身抗原結(jié)合以及交叉反應(yīng)，并將抗原遞呈給T細(xì)胞，使之活化，在T細(xì)胞活化刺激下B細(xì)胞分泌自身抗體，進(jìn)而導(dǎo)致組織受損。陳怡[10]的研究表明，SLE病情活動(dòng)會(huì)造成一系列血管異常和炎癥反應(yīng)，從而加重PAH。SLE合并PAH的發(fā)病機(jī)制主要與肺動(dòng)脈血栓形成、各級(jí)肺動(dòng)脈壁上出現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致血管受損和痙攣有關(guān)。大部分SLE合并PAH患者的早期臨床表現(xiàn)并不典型，未及時(shí)接受治療，可導(dǎo)致病情逐步發(fā)展至中晚期，增加治療難度，因此臨床需積極進(jìn)行治療以改善其預(yù)后[11]。

表1 兩組患者治療前后6MWDs、PASP、SLEDAI比較(±s)

表1 兩組患者治療前后6MWDs、PASP、SLEDAI比較(±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后6MWDs(m) PASP(mmHg) SLEDAI評(píng)分（分）對(duì)照組 43 264.18±76.53 350.07±51.21 75.36±10.05 58.07±6.54 9.67±4.73 4.58±1.41觀察組 43 262.74±77.29 412.16±47.35 76.84±10.64 47.15±7.39 9.51±4.65 2.63±1.25 t值 0.04 2.33 0.28 3.17 0.06 2.66 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組患者治療前后NYHA分級(jí)比較[例(%)]

表3 兩組患者臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是臨床治療SLE合并PAH的常用方案。糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用、免疫抑制作用，為治療SLE合并PAH的基礎(chǔ)藥物，但治療療程較長(zhǎng)。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素對(duì)于細(xì)胞免疫影響較大，可抑制細(xì)胞免疫諸多階段，大劑量使用會(huì)明顯抑制體液免疫，減少抗體生成；超大劑量使用時(shí)則會(huì)發(fā)生溶解作用。環(huán)磷酰胺為作用于細(xì)胞 S期的特異性的烷化劑，可抑制DNA合成，并且能有效抑制B細(xì)胞增殖、抗體生成[12]。西地那非能夠使一氧化氮調(diào)節(jié)肺血管的第二信使——環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷降解減少，抑制磷酸二酯酶-5，進(jìn)而促進(jìn)平滑肌舒張和肺血管擴(kuò)張。西地那非可對(duì)正常成年人的急性缺氧性肺血管收縮產(chǎn)生阻斷，降低PAH患者平均肺動(dòng)脈壓力，將其與環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素結(jié)合使用，可有效提升治療效果，顯著改善患者病情[13]。

王治國(guó)等[14]對(duì)46例SLE合并PAH患者實(shí)施環(huán)磷酰胺、西地那非及糖皮質(zhì)激素治療后，治療總有效率與本研究中觀察組的有效率接近，表明在 SLE合并PAH治療中能獲得良好的近期療效，有助于患者早期恢復(fù)。臨床上，將西地那非、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于SLE合并PAH患者中能發(fā)揮不同藥物治療優(yōu)勢(shì)，并且三種藥物聯(lián)合使用能減少單一藥物的使用劑量，有助于提高患者耐受和依從性。同時(shí)，三種藥物聯(lián)合使用并未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，藥物安全性較高。王治國(guó)等[15]在SLE合并PAH的治療中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合西地那非，對(duì)于不同程度肺動(dòng)脈壓力患者，其6MWDs、PASP、SLEDAI、心功能均有明顯改善效果。本研究中，與對(duì)照組比較，觀察組治療后的 6MWDs、PASP、SLEDAI、心功能均顯著更優(yōu)，表明3種藥物聯(lián)合應(yīng)用可有效改善患者的病情。在SLE合并PAH患者的預(yù)后方面，心功能和6MWDs是兩項(xiàng)關(guān)鍵影響因素，其得到良好改善，能夠使患者臨床表現(xiàn)的惡化時(shí)間延長(zhǎng)，有利于其生命質(zhì)量的提升。此外，本研究也存在一定不足，待后續(xù)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并增加樣本量，以豐富研究結(jié)果。

綜上所述，在SLE合并PAH的治療上，西地那非、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用效果良好，安全性較高。