趙璀蓮 農(nóng)光民

肺奴卡菌病是由奴卡菌引起的少見而嚴重的肺部感染,近年來發(fā)病率有上升趨勢, 但國內(nèi)有關(guān)肺奴卡菌病的報道還是較少, 尤其鮮見兒童肺奴卡菌病的報道。主要發(fā)生于伴有基礎(chǔ)疾病以及免疫功能低下者, 免疫功能正常者也可患病。常見臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰, 部分患者伴有胸痛、呼吸困難及體重下降, 肺空洞、結(jié)節(jié)或?qū)嵶円约靶厍环e液是常見的影像學(xué)表現(xiàn), 呼吸道標本致病菌的培養(yǎng)及鑒定是診斷金標準。治療主要是TMP-SMX為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥。

1 臨床資料

病例1：患兒, 男, 2歲8月, 因“咳嗽1月余, 加重伴發(fā)熱5 d”于2016年8月1日入院, 患兒入院前1個月余無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽, 咳時有痰, 無發(fā)熱, 病后曾在當?shù)蒯t(yī)院住院治療, 肺部CT示兩肺炎癥, 予阿奇霉素及伊曲康唑抗感染治療后癥狀緩解出院, 入院前5 d咳嗽、咳痰癥狀加重,伴發(fā)熱, 熱峰39.5℃, 再次到當?shù)蒯t(yī)院就診, 行肺部CT示左肺膿腫；診斷：①支氣管肺炎；②左側(cè)膿胸；③血小板減少性紫癜；先后給予頭孢他啶、頭孢硫脒抗感染治療后仍有發(fā)熱, 為進一步診治, 遂至本院就診。

既往3～5月因“血小板減少性紫癜”間斷應(yīng)用甲強龍。母親有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病史, 孕期一直服用潑尼松治療。

入院查體：體溫(T)：37.2℃, 心率(P)：130次/min, 呼吸頻率(R)50次/min, 血壓(BP)150/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚, 全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大, 未見鼻扇, 三凹征(-)。無發(fā)紺, 胸廓對稱, 左下肺叩診濁音, 雙肺呼吸音粗, 左側(cè)呼吸音減弱, 可聞及少許濕啰音。心律齊, 心音有力, 未聞及雜音, 右鎖骨中線肋下2 cm可觸及肝臟, 劍突下未觸及,脾臟肋下未觸及。未見杵狀指(趾), 四肢無水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：白細胞22.43×109/L, 中性粒細胞百分比0.743, C反應(yīng)蛋白(CRP)52.68 mg/L, 降鈣素原2.320 ng/ml；血沉64 mm/h, 胸部CT示左肺下葉見斑片狀、條索狀高密度影, 邊緣模糊, 左側(cè)胸膜增厚, 胸膜腔見半月形水樣密度影, 內(nèi)密度氣體影, 右側(cè)胸膜腔未見積液。胸水常規(guī)：眼觀黃色渾濁, 李凡他試驗2+, 有核細胞總數(shù)1120×106/L, TH-間皮及組織細胞5%, 多頁核細胞百分比30%, 單個核細胞百分比65%, 胸水生化：腺苷脫氨酶58.9 U/L, 葡萄糖(漿膜腔)1.5 mmol/L, 蛋白測定(漿膜腔)47.4 g/L, 乳酸脫氫酶測定(漿膜腔)2292 U/L, 白蛋白33.7 g/L。胸水涂片疑似找到諾卡菌。胸水培養(yǎng)及鑒定：諾卡菌屬, 亞洲諾卡菌。未培養(yǎng)出真菌。

診斷：①支氣管肺炎-左側(cè)膿胸(諾卡菌感染)；②血小板減少性紫癜；③高血壓病。

治療：入院后先后予頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦靜脈滴注及伊曲康唑口服抗感染治療, 患兒仍有反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、咳痰及氣促表現(xiàn)。2016年8月9日確診諾卡菌感染后開始加用復(fù)方新諾明口服治療, 同時繼續(xù)予頭孢哌酮舒巴坦靜脈滴注及口服伊曲康唑聯(lián)合抗感染治療；2016年8月10日體溫恢復(fù)正常, 8月18日本院查胸部CT示：左肺下葉炎癥, 左側(cè)胸膜增厚, 左側(cè)包裹性液氣胸(見圖1, 患兒初始治療時,左肺下葉見斑片狀、條索狀高密度影, 邊緣模糊, 左側(cè)胸膜增厚, 左側(cè)包裹性液氣胸)。血常規(guī)：白細胞13.00×109/L, 中性粒細胞百分比0.823, CRP＜10 mg/L, 病情好轉(zhuǎn), 出院后繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲噁唑片, 定期門診復(fù)診。目前恢復(fù)可(見圖2, 患兒治療2個月后, 左肺下葉見斑片狀、條索狀高密度影,左側(cè)胸膜增厚, 左側(cè)胸膜腔少量包裹性積液)。

圖1 患兒初始治療時(2016年8月18日)

圖2 患兒治療后(2016年10月24日)

病例2：患者, 女, 43歲, 因“反復(fù)咳嗽、發(fā)熱1年余,氣緊半月”于2013年10月6日入院, 患者入院前1年無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳痰, 為黃色濃痰, 伴間斷發(fā)熱, 體溫波動于38.5～39.℃, 5月+前在當?shù)蒯t(yī)院住院治療10余天(具體診治不詳), 癥狀稍好轉(zhuǎn)后出院, 半月前癥狀加重, 咳嗽逐漸增多, 伴咳黃痰及暗紅色血痰, 并出現(xiàn)胸悶胸痛、氣緊、呼吸困難, 不能從事日常勞作, 為進一步診治, 至本院就診。

入院查體：T 39.2℃, P 133次/min, R 42次/min, BP 128/79 mm Hg。神志清楚, 急性病容, 全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大, 呼吸急促, 未見鼻扇, 三凹征(-)。無發(fā)紺, 胸廓對稱,雙肺叩診呈濁音, 雙肺呼吸音粗, 可聞及大量濕性啰音。全腹柔軟, 肝脾未觸及腫大。心律齊, 心音有力, 未聞及雜音,未見杵狀指(趾), 四肢無水腫。

輔助檢查：血氣分析：pH=7.433, 二氧化碳分壓(PCO2)33.3 mm Hg, 氧分壓 (PO2)54.5 mm Hg, 鉀 (K)2.7 mmol/L, 鈉 (Na)132 mmol/L, 血乳酸(LAC)3.6 mmol/L, 示Ⅰ型呼吸衰竭, 血常規(guī)白細胞8.70×109/L, 單核細胞百分比0.216, 肝功能：白蛋白26.3 g/L, 示低蛋白血癥, 心肌酶及腎功能未見明顯異常。電解質(zhì)鉀3.32 mmol/L, 胸部CT左肺上葉舌段、右肺中葉及兩肺下葉各段見多發(fā)團狀、片狀實變影, 左側(cè)胸膜腔少量胸腔積液。降鈣素原8.810 ng/ml, 血糖7.8 mmol/L。葡萄糖化血紅蛋白6.30%, 血脂：總膽固醇1.25 mmol/L, 高密度脂蛋白膽固醇0.31 mmol/L, 低密度脂蛋白膽固醇0.39 mmol/L, 載脂蛋白A 0.332 mmol/L, 免疫球蛋白(Ig)G 5.590 g/L, IgA 1.092 g/L,IgM 1.025g/L, 痰涂片找到G+桿菌, 疑似諾卡菌, 未找到抗酸桿菌及真菌。痰一般細菌及真菌培養(yǎng)：曲霉菌伴疑似諾卡菌混合生長, 請結(jié)合臨床。

診斷：①重癥肺炎(奴卡菌感染)；②肺曲霉菌??；③低鉀血癥。

治療：患者入院后給予特治星、莫西沙星抗感染以及支持療法等治療, 病情無好轉(zhuǎn), 入院第3天病原學(xué)結(jié)果回報后將抗感染方案更改為復(fù)方新諾明、阿米卡星、特治星, 入院第4天患者出現(xiàn)病情變化, 予氣管插管呼吸機輔助呼吸治療,家屬簽字放棄治療。

2 相關(guān)文獻復(fù)習(xí)

使用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫, 以“肺奴卡菌”及“肺諾卡菌”為檢索詞, 搜集2011～2016年數(shù)據(jù)庫收錄的資料完整的43例肺奴卡菌感染病例, 包括本文2例, 共計45例肺奴卡菌感染患者, 其中, 男27例, 女18例, 男女比例1.5∶1,除本研究報道的1例為2歲8月的兒童外, 其余44例均為成人,44例發(fā)病年齡18～80歲, 平均年齡(54.5±14.93)歲。

2.1 宿主危險因素 除5例患者(11.1%)無明顯危險因素外,其余均并存1種或多種基礎(chǔ)疾病。其中, 較長時間服用糖皮質(zhì)激素17例, 支氣管擴張9例, 慢性阻塞性肺疾病7例, 較長時間使用免疫抑制劑6例, 糖尿病、皮肌炎、腎病綜合征及支氣管哮喘各4例, 獲得性免疫缺陷綜合征3例, 低蛋白血癥及慢性乙型病毒性肝炎各2例, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性血小板減少性紫癜及免疫性全血細胞減少癥各1例。本研究所報道的1例兒童患兒, 合并有血小板減少性紫癜, 有較長時間服用糖皮質(zhì)激素史。

2.2 臨床表現(xiàn) 最常見臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱［97.8%(44/45)、82.2%(37/45)、80.0%(36/45)］, 胸痛及胸悶分別發(fā)生于24.4%(11/45)及17.8%(8/45)的患者。本研究所報道的1例兒童患兒, 其臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱, 與成年患者無異。

2.3 影像學(xué)特點 45例患者影像學(xué)表現(xiàn)為肺實變影29例,空洞13例, 胸腔積液12例, 結(jié)節(jié)11例, 囊狀影、縱隔淋巴結(jié)增大及胸膜增厚4例, 心包積液3例。本研究中的1例兒童患兒, 主要臨床表現(xiàn)亦為肺實變及胸腔積液, 無特異性表現(xiàn)。

2.4 病原學(xué)檢查 45例患者經(jīng)痰培養(yǎng)出奴卡菌而確診的有22例, 占48.9%, 肺組織活檢及胸水培養(yǎng)各5例、血培養(yǎng)、膿液培養(yǎng)及肺泡灌洗液培養(yǎng)各3例、痰DNA測序及肺穿刺液各2例。鑒定分型的奴卡菌中, 星型奴卡菌14例(31.1%),巴西奴卡菌5例(11.1%), 豚鼠耳炎諾卡菌、蓋爾基興奴卡菌、鼻疽奴卡菌各1例, 其余23例未分型。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 45例肺奴卡菌病患者治療藥物中, 磺胺類藥物39例, 三代頭孢9例, 碳青霉烯類9例, 阿米卡星3例,利奈唑胺2例, 頭孢吡肟2例, 慶大霉素2例, 特治星、莫西沙星、萬古霉素、替加環(huán)素、依替卡星、左氧氟沙星及頭孢米諾各1例。4例患者未詳細記錄治療藥物, 除2例患者外(1例單用頭孢米諾, 另1例單用頭孢吡肟), 均為磺胺類藥物為主的聯(lián)合治療?？傮w預(yù)后：5例放棄治療, 4例死亡, 3例患者未詳細記錄治療轉(zhuǎn)歸, 1例痊愈, 其余好轉(zhuǎn)。

3 討論

肺奴卡菌病是奴卡菌感染肺部所致的急慢性化膿性病變?yōu)橹鞯募膊? 是一種少見而嚴重的感染, 臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性, 易誤診、漏診, 而診斷及治療的延誤往往導(dǎo)致較高的死亡率［1］。

2011～2016年文獻所報道的病例均為成年患者, 僅本研究所報道1例為兒童患兒。

3.1 病因及危險因素 奴卡菌是一種需氧放線菌, 革蘭染色及抗酸染色陽性, 主要存在于土壤、腐爛植物以及水中,被公認為機會性感染致病菌, 在免疫功能正常宿主中也可致?。?］。惡性腫瘤、使用糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑、實質(zhì)器官或骨髓移植、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染是常見的危險因素。本研究中1例兒童患兒合并血小板減少性紫癜, 并較長時間服用糖皮質(zhì)激素,其余44例成年患者, 僅5例既往體健, 其余至少有1種基礎(chǔ)疾病, 主要為腎病綜合征、支氣管擴張、支氣管哮喘、糖尿病等。

3.2 臨床及影像學(xué)表現(xiàn) 臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均無特異性。咳嗽(80%)和發(fā)熱(50%)是兩個首要的癥狀, 而肺實變(50%)和胸腔積液(40%)是主要的影像學(xué)表現(xiàn)［3］。本研究中, 咳嗽44例(97.8%), 咳痰37例(82.2%), 發(fā)熱36例(80.0%), 斑片狀實變影29例(64.4%), 伴空洞13例(28.9%), 胸腔積液12例(26.7%), 單個或多發(fā)結(jié)節(jié)影11例(24.4%)。僅有1例兒童患兒,亦以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為主要臨床表現(xiàn), 其影像學(xué)主要表現(xiàn)為肺實變和胸腔積液, 并無特異性。

3.3 診斷 肺奴卡菌病臨床與影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性,臨床診斷困難。由于特殊的微生物學(xué)特性, 奴卡菌培養(yǎng)分離較為困難, 且分離率偏低, 它在培養(yǎng)基生長慢, 在溫室或普通培養(yǎng)基上培養(yǎng)多數(shù)于2～7 d內(nèi)才可肉眼觀察到菌落［4］。故臨床上有危險因素而常規(guī)抗感染效果不好的患者應(yīng)高度懷疑奴卡菌感染可能, 臨床醫(yī)生應(yīng)告知實驗室醫(yī)師, 便于實驗室選擇適當?shù)呐囵B(yǎng)基(其中沙堡培養(yǎng)基易得陽性結(jié)果)以及延長培養(yǎng)時間, 提高陽性率［5］。

3.4 治療 盡管國內(nèi)外文獻關(guān)于TMP-SMX藥敏試驗結(jié)果的報導(dǎo)有爭議, TMP-SMX仍是目前治療肺奴卡菌病的一線藥物, Brown-Elliott對美國6個主要的實驗室所分離的552珠奴卡菌進行研究, 結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)2%分離株對TMP-SMX耐藥［6］。臨床上磺胺藥治療奴卡菌失敗的報道也較少見。耐藥程度高者往往提示預(yù)后不佳。經(jīng)驗性治療一般為TMPSMX聯(lián)合三代頭孢、阿米卡星或亞胺培南(或美羅培南), 在磺胺類藥物耐藥情況下, 可以選擇頭孢曲松聯(lián)合阿米卡星或米諾環(huán)素或氟喹諾酮, 耐藥程度高且病重者必要時可用利奈唑胺［7］。

本研究中的1例兒童患兒經(jīng)予TMP-SMX及頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合抗感染治療, 好轉(zhuǎn)出院, 隨訪無復(fù)發(fā), 復(fù)查胸部CT肺部病灶逐漸吸收好轉(zhuǎn)。其患病危險因素、臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及治療與44例成年患者并無差異。

3.5 預(yù)后 肺奴卡菌病的死亡率為14%～40%, 播散型奴卡菌病為64%［8］。本研究中, 4例患者死亡, 死亡率8.9%, 其中, 3例為病史較短、基礎(chǔ)疾病較重的老年患者(年齡分別為62、76及75歲, 其中2例又為磺胺類藥物耐藥), 1例合并腦積水, 提示肺奴卡菌病患者的預(yù)后與是否存在致機體免疫功能低下的基礎(chǔ)疾病、起病是否急性、診斷及治療是否及時、細菌耐藥程度、是否老年患者以及是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累有關(guān)。

綜上所述, 肺奴卡菌病是兒童罕見而嚴重的感染, 臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性, 經(jīng)驗性治療為TMP-SMX的單一或聯(lián)合其他抗菌素治療, 初步證實兒童肺奴卡菌病在危險因素、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)改變上與成人無異。