沈丹丹， 蔣佳珅， 賈中正， 花 燁， 葛 敏， 周學(xué)軍

南通大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，南通 226001

新生兒缺血缺氧性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy, HIE)指圍生期、新生兒期窒息引起缺氧、腦血流減少或暫停而導(dǎo)致的腦損傷，也是導(dǎo)致新生兒圍產(chǎn)期死亡及嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的主要原因之一。每年約有149萬(wàn)早產(chǎn)兒出生，占所有新生兒的11%[1]。目前，隨著新生兒搶救及護(hù)理技術(shù)的不斷提高，早產(chǎn)兒的成活率明顯提高，但是同時(shí)早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率也逐漸升高。由于早產(chǎn)兒腦損傷多可逆，早期診斷、早期干預(yù)治療是提高早產(chǎn)兒存活率及降低其殘疾率的關(guān)鍵。

HIE的臨床診斷依據(jù)主要為窒息史、低Apgar評(píng)分、意識(shí)障礙、代謝性酸中毒及癲癇、抽搐等，但是目前其診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定的主觀性[2]。目前常用的HIE輔助檢查方法有顱內(nèi)超聲(ultrasound, US)、計(jì)算機(jī)體層攝影(computed tomography, CT)及磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)。US及CT的組織分辨率及病灶檢出率均小于MRI[3-5]。此外，CT存在放射暴露。MRI作為一種成熟的無(wú)創(chuàng)影像檢查技術(shù)，對(duì)HIE的診斷及預(yù)后判斷具有重要的臨床價(jià)值。然而，由于早產(chǎn)兒腦富含水分及髓鞘化不完全，常規(guī)MRI對(duì)HIE的早期發(fā)現(xiàn)及腦損傷程度的判斷存在一定的局限性[6]。因此，尋找早期無(wú)創(chuàng)診斷早產(chǎn)兒HIE的方法顯得十分重要。

氫質(zhì)子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)作為能無(wú)創(chuàng)性直接檢測(cè)腦組織代謝物濃度的方法，可用于監(jiān)測(cè)HIE發(fā)生后腦組織代謝產(chǎn)物的變化，進(jìn)而有利于預(yù)測(cè)HIE患兒的預(yù)后情況[7-8]。相比于常規(guī)MRI圖像所顯示的解剖結(jié)構(gòu)的異常，1H-MRS顯示的腦內(nèi)代謝產(chǎn)物的變化更早出現(xiàn)，從而能早期診斷HIE及其腦損傷。因此，本研究探討了1H-MRS對(duì)早產(chǎn)兒HIE的臨床診斷價(jià)值，并獲取HIE患兒腦損傷診斷的閾值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月至2017年2月在我院新生兒科確診為HIE的28例早產(chǎn)兒(HIE組)。患兒均進(jìn)行MRI檢查，其中男性17例，女性11例；出生體質(zhì)量1.1～2.5 kg，平均出生體質(zhì)量2.0 kg；胎齡30+1～35+4周，平均33周；日齡1～30 d，平均13 d；矯正胎齡為33+3～36+5周，平均35周。同時(shí)選取45例顱腦正常早產(chǎn)兒作為對(duì)照組，其中男性28例，女性17例；出生體質(zhì)量0.8～2.4 kg，平均出生體質(zhì)量1.8 kg；胎齡28+2～35+4周，平均33周；日齡1～34 d，平均13 d；矯正胎齡為33+1～36+6周，平均35周。所有HIE病例均符合足月兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

顱腦正常早產(chǎn)兒的納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有胎盤異常、胎膜早破、羊水污染或黃疸等病史，經(jīng)MRI檢查排除HIE；(2)無(wú)抽搐、意識(shí)改變等神經(jīng)系統(tǒng)功能異常；(3)排除先天性疾病、嚴(yán)重低血壓等疾病。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。MRI檢查前均獲得監(jiān)護(hù)人的同意并簽署知情同意書。

1.2 MRI檢查方法 采用GE Signal 1.5 T MR掃描儀及8通道相控陣頭顱線圈。所有早產(chǎn)兒于掃描前靜脈注射苯巴比妥(魯米那)鎮(zhèn)靜，待其熟睡后進(jìn)行掃描。檢查時(shí)早產(chǎn)兒在家屬的陪同下進(jìn)入MRI檢查室，取仰臥位，平躺于掃描床上，采用頭先進(jìn)的方式，用兒童專用耳塞保護(hù)聽(tīng)力，并用海綿墊固定顱腦，同時(shí)加蓋棉被。為了減少風(fēng)險(xiǎn)，新生兒主治醫(yī)師隨同檢查。

1.2.1 常規(guī)MRI掃描參數(shù) 常規(guī)MRI檢查包括橫斷位SE-T1WI、SSFSE-T2WI、DWI。SE-T1WI：TR/TE 380 ms/11 ms，層厚3.5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 160 mm×160 mm，矩陣256×192。SSFSE-T2WI：TR/TE 2 500 ms/120 ms，層厚3.5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 160 mm×160 mm，矩陣256×224。DWI：TR/TE 5 300 ms/86.5 ms，層厚3.5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 160 mm×160 mm，矩陣130×130，激勵(lì)數(shù)2，b值為1 000 s/mm2，成像時(shí)間87 s。

1.2.21H-MRS掃描參數(shù)1H-MRS采用點(diǎn)分辨波譜(point resolved spectroscopy, PRESS)序列進(jìn)行橫斷面掃描，TR/TE 1 000 ms/144 ms，層厚10 mm，F(xiàn)OV 180 mm×180 mm，矩陣18×19，激勵(lì)數(shù)1，成像時(shí)間328 s。1H-MRS結(jié)合橫斷面SE-T1WI設(shè)定感興趣區(qū)為右側(cè)基底節(jié)區(qū)，避免顱骨、腦脊液等影響[10]。定位后先進(jìn)行預(yù)掃描，當(dāng)自動(dòng)勻場(chǎng)達(dá)到半高線寬98%時(shí)，開(kāi)始1H-MRS掃描。

1.3 圖像后處理 采用GE公司提供的后處理工作站的Functool 9.4軟件進(jìn)行后處理，進(jìn)行相位校正、基線校正、ppm轉(zhuǎn)換后獲得1H-MRS中各代謝物在波譜線中的峰下面積。在1H-MRS的圖像中，橫坐標(biāo)表示共振頻率，單位為ppm，縱坐標(biāo)表示信號(hào)強(qiáng)度。以肌酸(Cr)為參考標(biāo)準(zhǔn)，將其他化學(xué)物質(zhì)峰下面積與Cr峰下面積相比，計(jì)算右側(cè)基底節(jié)區(qū)的乙酰天門冬氨酸/Cr(NAA/Cr)、NAA/膽堿(NAA/Cho)、乳酸/Cr(Lac/Cr)比值。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 兩組新生兒中，27例由于鎮(zhèn)靜效果欠佳，未進(jìn)行1H-MRS檢查或1H-MRS基線欠穩(wěn)被剔除。HIE組早產(chǎn)兒HIE的常規(guī)MR主要表現(xiàn)為：皮質(zhì)下及深部白質(zhì)多發(fā)點(diǎn)狀異常信號(hào)，T1WI稍高信號(hào)，T2WI稍低信號(hào)；基底節(jié)區(qū)、丘腦在T1WI上呈均勻或不均勻高信號(hào)；可伴有腦室積血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；2例早產(chǎn)兒可見(jiàn)腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia, PVL)。

2.2 兩組右側(cè)基底節(jié)區(qū)各代謝物比值的比較 結(jié)果(表1，圖1)表明：HIE組患兒中右側(cè)基底節(jié)區(qū)NAA/Cho、NAA/Cr明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HIE組患兒中右側(cè)基底節(jié)區(qū)Lac/Cr高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 HIE患兒與對(duì)照組右側(cè)基底節(jié)區(qū)各代謝物比值的比較

HIE：缺血缺氧性腦病

2.3 右側(cè)基底節(jié)區(qū)各代謝物比值鑒別HIE組與對(duì)照組的ROC曲線分析 結(jié)果表明：右側(cè)基底節(jié)區(qū)NAA/Cho與NAA/Cr分別為0.57、1.07時(shí)，鑒別HIE組與對(duì)照組的靈敏度分別為63.2%、89.5%，特異度分別為81.5%、55.6%，曲線下面積(area under curve, AUC)分別為0.72、0.71(P=0.01)。當(dāng)右側(cè)基底節(jié)區(qū)Lac/Cr為0.09時(shí)，鑒別HIE患兒與對(duì)照組的靈敏度為89.5%、特異度為88.9%，AUC為0.88(P<0.01)。

圖1 HIE患兒的NAA/Cho、NAA/Cr、Lac/Cr的測(cè)定

A，B：缺血缺氧性腦病(HIE)早產(chǎn)兒，35+2周，男性，右側(cè)基底節(jié)區(qū)1H-MRS，Cho/Cr=2.11、NAA/Cr=1.05、NAA/Cho=0.49、Lac/Cr=0.10；C，D：對(duì)照組早產(chǎn)兒，36+3周，男性，右側(cè)基底節(jié)區(qū)1H-MRS，Cho/Cr=2.08、NAA/Cr=1.39、NAA/Cho=0.67、Lac/Cr=0.03

3 討 論

HIE是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的主要原因之一。胎兒在32～41周，尤其36周以后，髓鞘形成的白質(zhì)的體積突然以5倍的速度增長(zhǎng)，此時(shí)少突膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞對(duì)缺血缺氧極其敏感[11-12]。正因?yàn)檫@種特殊的腦結(jié)構(gòu)及腦發(fā)育成熟方式，早產(chǎn)兒腦更易受到缺血缺氧的影響而發(fā)生腦損傷[13]。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像(single photon emission computed tomography, SPECT)研究顯示，早產(chǎn)兒基底節(jié)區(qū)的血流量是皮層的2倍、白質(zhì)的4倍多，因此相對(duì)于白質(zhì)，基底節(jié)區(qū)對(duì)缺血缺氧更敏感[14]。早產(chǎn)兒腦損傷嚴(yán)重者可出現(xiàn)PVL，而嚴(yán)重的基底節(jié)區(qū)損傷可導(dǎo)致新生兒喂養(yǎng)困難、抽搐及四肢癱瘓，從而導(dǎo)致早產(chǎn)兒殘疾率及死亡率升高。因此，在HIE早產(chǎn)兒腦白質(zhì)及基底節(jié)區(qū)發(fā)生不可逆性損傷前及早診斷與治療對(duì)其預(yù)后至關(guān)重要。

1H-MRS能從細(xì)胞水平上觀察缺血缺氧時(shí)腦代謝物的變化情況，提供HIE發(fā)生后細(xì)胞能量代謝、神經(jīng)元功能等相關(guān)信息，從而幫助臨床評(píng)估HIE腦損傷。研究[8]證實(shí)，Lac可作為早期HIE快速診斷的主要指標(biāo)，Lac的升高與HIE的嚴(yán)重程度及HIE患兒遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。本研究中HIE患兒的Lac/Cr值高于對(duì)照組(P<0.01)，與相關(guān)研究[15]報(bào)道一致。早產(chǎn)兒腦中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力較低，一旦發(fā)生缺血缺氧，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)更少，從而導(dǎo)致氧化磷酸化受到抑制，葡萄糖無(wú)氧酵解增加，細(xì)胞內(nèi)Lac蓄積；同時(shí)又由于局部腦血流量減少，Lac不能被及時(shí)清除，導(dǎo)致Lac含量增加。隨著細(xì)胞的再灌注，Lac水平可暫時(shí)恢復(fù)正常，但24～48 h后又由于第2次能量衰竭而再次升高[16]。本研究中早產(chǎn)兒日齡大于48 h，Lac的升高主要是由于第2次能量衰竭所導(dǎo)致的，但是具體機(jī)制需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。除此之外，劉緒明等[17]報(bào)道，PVL患者早期可出現(xiàn)Lac/Cr的升高；Lac/Cr升高可用于預(yù)測(cè)PVL的發(fā)生。

NAA只在神經(jīng)元細(xì)胞中合成和釋放，與神經(jīng)元功能有關(guān)。Cho是神經(jīng)遞質(zhì)的主要組成部分，參與細(xì)胞膜磷脂代謝，與新生兒髓鞘化密切相關(guān)[18]。NAA/Cho、NAA/Cr降低提示神經(jīng)元破壞或丟失，預(yù)示HIE患兒預(yù)后不良[19]。在早產(chǎn)兒腦缺血缺氧的亞急性期(約3 d內(nèi))，NAA/Cr下降并不明顯，但是隨著病情的發(fā)展，NAA/Cr明顯下降，因此NAA/Cr可作為晚期診斷HIE的重要指標(biāo)[20]。另有研究[21]表明，Cho在HIE急性期無(wú)明顯異常，而腦損傷后幾周可升高。本研究中，HIE患兒的NAA/Cho、NAA/Cr均低于對(duì)照組(P<0.05)，與文獻(xiàn)結(jié)果[22]相類似，提示HIE患兒的神經(jīng)元功能受損。研究[8]顯示，NAA/Cr<0.99時(shí)，HIE患兒出現(xiàn)不可逆性腦損傷，預(yù)后不良。而Ancora等[23]對(duì)20例低體溫治療后的足月HIE患兒進(jìn)行1H-MRS檢查及隨訪調(diào)查，結(jié)果顯示，基底節(jié)區(qū)NAA/Cr預(yù)測(cè)不良預(yù)后的閾值為0.67。上述研究中閾值的差異可能與新生兒HIE分期、是否接受治療及使用設(shè)備的不同有關(guān)。本研究中，NAA/Cr平均值為0.97，提示部分新生兒可能會(huì)出現(xiàn)較重的后遺癥。本研究中右側(cè)基底節(jié)區(qū)的NAA/Cho、NAA/Cr、Lac/Cr診斷早產(chǎn)兒HIE的靈敏度分別為63.2%、89.5%、89.5%，特異度分別為81.5%、55.6%、88.9%。由此可見(jiàn)，1H-MRS中Lac/Cr的靈敏度及特異度較高。

此外，早產(chǎn)兒出生后，腦組織以不同的速度不斷生長(zhǎng)發(fā)育[24]，僅用孕齡或日齡并不能很好地反映早產(chǎn)兒腦的發(fā)育情況及變化。因此，本研究中運(yùn)用矯正胎齡來(lái)代替孕齡或日齡選擇患兒，從而使數(shù)據(jù)更符合早產(chǎn)兒腦發(fā)育的實(shí)際情況。

本研究存在一定的局限性：(1)樣本數(shù)較少；(2)MRI檢查時(shí)早產(chǎn)兒日齡較大，不利于反映HIE患兒早期腦損傷；(3)早產(chǎn)兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考足月兒HIE的診斷指南，但是足月兒與早產(chǎn)兒腦結(jié)構(gòu)存在一定的差異性，部分指標(biāo)(如臍動(dòng)脈血pH<7.0)也會(huì)受到早產(chǎn)的影響[25]。

綜上所述，本研究顯示，1H-MRS能提供右側(cè)基底節(jié)區(qū)NAA/Cho、NAA/Cr、Lac/Cr診斷早產(chǎn)兒HIE的有效閾值，從而能提高其診斷早產(chǎn)兒HIE的準(zhǔn)確性，為臨床診療早產(chǎn)兒HIE提供重要的參考價(jià)值。