張 欣， 楊欣榮， 周 儉

復旦大學附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科，上海 200032

原發(fā)性肝癌(以下簡稱“肝癌”)全球發(fā)病率位居惡性腫瘤第6位，死亡率位居第4位，年均新發(fā)病例達841 000例，死亡病例達782 000例[1]。雖然手術是目前治療肝癌最有效的手段，但大多數(shù)患者確診時已處于疾病晚期，導致手術效果差且預后不良。肥胖是目前較為突出的健康問題，是多種慢性疾病的高危因素，同時還與多種惡性腫瘤的發(fā)病密切相關。肥胖對于腫瘤預后的影響因腫瘤類型而異。在乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、胰腺癌、結直腸癌、卵巢癌以及某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，肥胖者的預后較差[2-4]；而在肺癌、食管癌、腎癌等惡性腫瘤患者中，肥胖者的預后更好[5]。

目前，肥胖對肝癌預后的影響尚存爭議。畢華強等[6]發(fā)現(xiàn)，肥胖肝癌患者的3年無瘤生存率明顯高于體質量正常者，且肥胖不是術后并發(fā)癥發(fā)生的危險因素。劉家宏等[7]研究表明，肥胖的肝癌患者術后肝功能恢復緩慢。另有國外研究[8-9]證實，肥胖的肝癌患者圍手術期死亡風險較高。因此，本研究通過回顧性分析近年來在復旦大學附屬中山醫(yī)院行肝癌切除術的患者的相關資料，進一步評估體質指數(shù)(body mass index, BMI)對肝癌切除術后遠期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2000年1月至2006年9月在復旦大學附屬中山醫(yī)院行肝癌根治性切除術的肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者388例，以及肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocellular carcinoma, ICC)患者208例。肝癌根治性切除標準參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[10]?；颊叩呐R床病理特征見表1。納入標準：(1)腫瘤完整切除，組織學證實切緣無腫瘤組織殘留；(2)術后病理學證實為HCC或ICC；(3)術前未進行其他抗腫瘤治療；(4)具備完整的隨訪資料。排除標準：(1)病理學證實為轉移性肝癌；(2)術前接受過其他抗腫瘤治療者。根據術前BMI，將患者分為3組：BMI<18.5 kg/m2組(消瘦組)；18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2組(體質量正常組)；BMI≥25 kg/m2組(超重肥胖組)。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 隨訪及復發(fā)處理 所有患者在術后第1年每2個月隨訪1次，1年后每6個月隨訪1次；隨訪截至2017年3月。隨訪方式包括電話隨訪及門診定期隨訪。具有高危復發(fā)因素(手術切除標本提示血管侵犯或者發(fā)現(xiàn)腫瘤衛(wèi)星灶)的患者均在術后接受1～3個療程的預防性經肝動脈化療栓塞(TACE)治療(多柔比星+5-氟尿嘧啶+碘油)[11]。隨訪項目包括血清甲胎蛋白(AFP)、腹部超聲、胸片及腹部增強CT掃描。如果懷疑復發(fā)，則立即行CT或MRI掃描。對確診腫瘤復發(fā)者，根據復發(fā)灶的大小、部位及數(shù)目，有無淋巴結或骨轉移等指標，進行相應的規(guī)范化治療，包括二次肝切除術、TACE、射頻消融術、經皮無水乙醇注射、放化療以及靶向治療等。

表1 596例入組肝癌患者的一般情況 n(%)

HCC：肝細胞肝癌；ICC：肝內膽管細胞癌；HBsAg：乙肝表面抗原；HCV：丙型肝炎病毒；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；γ-GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；BMI：體質指數(shù)

1.3 觀察指標 總體生存率(overall survival, OS)定義為自手術之日起至死亡或最后1次隨訪時的時間間隔。復發(fā)時間(time to recurrence, TTR)定義為術后至首次出現(xiàn)影像學復發(fā)的時間間隔(包括肝內復發(fā)以及肝外轉移)。影像學復發(fā)依據RECIST標準(1.1版)[12]評價。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0以及Graph Pad 5 進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier法計算OS及TTR，組間比較采用log-rank檢驗；生存資料單因素分析采用Cox比例風險回歸模型，有統(tǒng)計學意義的因素納入Cox多因素模型進行分析。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 BMI對肝癌術后OS的影響 Kaplan-Meier分析顯示，在388例HCC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的中位生存時間分別為21、66、81個月；在208例ICC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的中位生存時間分別為8.3、18、26個月。

結果(圖1A)表明：388例HCC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的5年OS分別為27.2%、51.4%、60.2%；10年OS分別為11.6%、39.3%、47.5%。消瘦組HCC患者5年與10年OS均低于其他兩組(P<0.001)；體質量正常組與超重肥胖組差異無統(tǒng)計學意義。

結果(圖1B)表明：208例ICC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的5年OS分別為13.3%、19.7%、19.6%；由于消瘦組及超重肥胖組患者未能隨訪至術后10年或中途失訪，僅得出體質量正常組的10年OS，為2.3%。消瘦組ICC患者5年OS低于其他兩組(P<0.05)；體質量正常組與超重肥胖組差異無統(tǒng)計學意義。

圖1 HCC(A)和ICC(B)患者總體生存率

2.2 BMI對肝癌術后累計復發(fā)率(cumulative recurrence rate, CRR)的影響 388例HCC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的中位TTR分別為14、42.5、48個月；208例ICC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的中位TTR分別為7、11、12個月。

結果(圖2A)表明：388例HCC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的5年CRR分別為83.4%、58.9%、55.7%；10年CRR分別為87.6%、70.9%、65.6%。消瘦組HCC患者5年與10年CRR均高于其他兩組(P<0.001)；體質量正常組與超重肥胖組差異無統(tǒng)計學意義。

結果(圖2B)表明：208例ICC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的5年CRR分別為90%、84.9%、87.2%；由于消瘦組及超重肥胖組患者未能隨訪至10年或中途失訪，僅得出體質量正常組的10年CRR，為87.3%。3組CRR差異均無統(tǒng)計學意義。

圖2 HCC(A)和ICC(B)患者累計復發(fā)率

2.3 Cox回歸模型預后分析

2.3.1 HCC 結果(表2、表3)顯示：388例HCC患者中，腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、γ-GGT水平、肝硬化、血管侵犯、BMI(消瘦與否)是影響術后總體生存的獨立因素(P<0.05)；腫瘤數(shù)目、γ-GGT水平、肝硬化、血管侵犯、BMI(消瘦與否)是影響術后復發(fā)的獨立因素(P<0.05)。

2.3.2 ICC 結果(表4、表5)顯示：208例ICC患者中，年齡、腫瘤大小、γ-GGT水平、腫瘤包膜是影響總體生存的獨立因素(P<0.05)；腫瘤大小、γ-GGT水平和腫瘤包膜是影響術后復發(fā)的獨立因素(P<0.05)。

表2 影響HCC患者OS與CRR的Cox單因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計生存率；HR：風險比；AFP：甲胎蛋白；HBsAg：乙肝表面抗原；HCV：丙型肝炎病毒；γ-GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；BMI：體質指數(shù)

表3 影響HCC患者OS與CRR的Cox多因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計生存率；HR：風險比；AFP：甲胎蛋白；γ-GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；BMI：體質指數(shù)

表4 影響ICC患者OS與CRR的Cox單因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計生存率；HR：風險比；AFP：甲胎蛋白；HBsAg：乙肝表面抗原；HCV：丙型肝炎病毒；γ-GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；BMI：體質指數(shù)

表5 影響ICC患者OS與CRR的Cox多因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計生存率；HR：風險比；γ-GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；BMI：體質指數(shù)

3 討 論

肥胖與乳腺癌、胰腺癌、肝癌、甲狀腺癌、膀胱癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤相關[4, 13-15]。肥胖的惡性腫瘤患者常預后不良，但肥胖促進腫瘤進展，導致患者預后不良的機制尚不清楚。研究[16-17]認為，肥胖患者循環(huán)中性激素水平較高是某些荷相關腫瘤患者預后不佳的原因之一。研究[18]提示，能量攝取失衡可能影響基因組的穩(wěn)定性，造成生長信號傳導失調，細胞能量代謝紊亂、凋亡抑制。而這些因素是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。

近年來，有學者提出了不同的看法。雖然肥胖可增加腎透明細胞癌(clear-cell renal cell carcinoma, ccRCC)的發(fā)病風險[19]，但一項針對2 119例ccRCC病例的研究發(fā)現(xiàn)，超重或肥胖患者較體質量正常者疾病進展風險降低了近40%，而且BMI越高，ccRCC相關死亡率越低[20]?；蚍治霰砻?，肥胖者脂肪酸代謝相關基因表達更低，其中部分基因已被發(fā)現(xiàn)在腫瘤中過表達，并與腫瘤生長相關，提示肥胖患者腫瘤細胞生長較緩慢[20]。

國內外研究中，肥胖對肝癌切除遠期預后影響結論不盡相同。Utsunomiya等[21]報道，超重或肥胖患者肝癌切除術后5年生存率更低。而Itoh等[22]發(fā)現(xiàn)，肥胖患者肝癌切除術后20年的生存率高于非肥胖患者。本研究納入肝癌患者596例，其中HCC 388例、ICC 208例，隨訪10余年，結果表明，不論是HCC還是ICC中，雖然超重肥胖組的OS與體質量正常組差異無統(tǒng)計學意義，但消瘦組OS低于其他兩組；HCC患者中，消瘦組CRR高于其他兩組；ICC患者中，3組間CRR差異無統(tǒng)計學意義，但變化趨勢與HCC相似。多因素預后分析顯示，消瘦(BMI<18.5 kg/m2)可作為獨立預后指標預測HCC患者術后的OS及CRR。這可能與消瘦患者全身情況及營養(yǎng)狀況均較差，導致機體免疫機能下降有關；而且，消瘦患者對后續(xù)各類治療(如放化療)的耐受差，不良反應更嚴重，生活質量不佳，因此生存率更低[23]。

雖然BMI測定簡便、迅速、臨床應用普遍，但其不能全面反應機體的代謝狀態(tài)、營養(yǎng)情況及脂肪肌肉含量等。而這些指標對腫瘤患者的預后存在至關重要的影響[24]。而且，超重或者肥胖的患者可能存在肌肉消耗，而肌肉消耗可能被機體過多的脂肪所掩蓋；或存在嚴重的腹腔積液及無法站立時，其BMI常無法被準確測得[25]。因此，單獨應用BMI作為營養(yǎng)指標來評價腫瘤患者的預后情況存在一定局限性。

綜上所述，本研究中，消瘦組肝癌切除術后患者OS較超重肥胖組與體質量正常組降低，而CRR升高，提示積極改善患者術前及術后的營養(yǎng)狀態(tài)有利于改善其遠期預后；但超重肥胖組與體質量正常組患者的OS與CRR差異無統(tǒng)計學意義，可能與單獨應用BMI評價預后的局限性有關。肥胖或脂肪代謝如何影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展值得深入研究。