臧榮余

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200032

新近NewEnglandJournalofMedicine雜志刊發(fā)了2篇關(guān)于子宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)治療的文獻(xiàn)[1-2]，使國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)子宮頸癌手術(shù)方式包括手術(shù)路徑的選擇提出了很多疑問。這里，作為純粹的學(xué)術(shù)思考，有必要系統(tǒng)溫習(xí)子宮頸癌根治手術(shù)路徑的發(fā)展歷程及不斷進(jìn)步的技術(shù)改進(jìn)。

1 子宮頸癌的創(chuàng)始手術(shù)及手術(shù)路徑

子宮頸癌外科手術(shù)是根治性子宮切除(radical hysterectomy)和腹膜后淋巴清掃(retroperitoneal lymphadenectomy)兩種手術(shù)的組合，雖然腹膜后淋巴清掃有經(jīng)腹和經(jīng)腹膜后路徑、開腹和微創(chuàng)手術(shù) (minimal invasive surgery, MIS)之分，但經(jīng)腹淋巴清掃作為主流手術(shù)沒有爭(zhēng)議。存在爭(zhēng)議且有所發(fā)展的是子宮切除的路徑：經(jīng)腹還是經(jīng)陰道；主韌帶切除的長(zhǎng)度是2 cm、3 cm，還是緊貼盆壁；術(shù)式是微創(chuàng)(包括經(jīng)陰道自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)，transvaginal natural orifice transluminal endoscopic surgery,V-NOTES)還是開腹；保留神經(jīng)與否；保留子宮與否等。

1889年，維也納大學(xué)Wertheim教授進(jìn)行了第1例經(jīng)腹子宮根治術(shù)(abdominal radical hysterectomy, ARH)[3]，并在1912年報(bào)道了500例子宮根治術(shù)的結(jié)果，描述了輸尿管內(nèi)側(cè)入路法如何切除足夠長(zhǎng)的主骶韌帶(圖1A)，但術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)死亡率均很高。1944年，Meigs手術(shù)[4]在Wertheim手術(shù)基礎(chǔ)上，改進(jìn)了手術(shù)技術(shù)，采用輸尿管外側(cè)入路法(圖1B)，增加了盆腔淋巴清掃，加上抗生素的發(fā)明使用，并發(fā)癥顯著降低。其間，日本Okabayashi[5]進(jìn)一步拓寬了主韌帶切除范圍，介紹了中晚期子宮頸癌自盆壁切除主韌帶方法，由于技術(shù)要求高、出血多，并沒有得到歐美國(guó)家醫(yī)生的廣泛采用。雖然沒有非常明確，根據(jù)輸尿管的解剖位置，內(nèi)側(cè)入路法稱為魏氏手術(shù)，而外側(cè)入路法稱為 Meigs手術(shù)[4]。國(guó)內(nèi)婦科腫瘤培訓(xùn)背景的醫(yī)生多數(shù)采用前者；婦產(chǎn)科培訓(xùn)背景的多采用后者。

此外，經(jīng)陰道子宮頸癌根治手術(shù)(vaginal radical hysterectomy, VRH)也頗受歡迎，婦產(chǎn)科培訓(xùn)背景的醫(yī)生尤其擅長(zhǎng)，該手術(shù)也稱為Schauta手術(shù)[5]，但腫瘤大、懷疑有宮旁浸潤(rùn)的患者，該術(shù)式有局限性；與前兩個(gè)手術(shù)相比，醫(yī)生的培訓(xùn)周期也更長(zhǎng)。該手術(shù)在國(guó)內(nèi)只在少數(shù)綜合性醫(yī)院或婦產(chǎn)科培訓(xùn)背景的醫(yī)院開展。

圖1 子宮頸癌根治手術(shù)的經(jīng)典手術(shù)路徑

2 根治性子宮切除手術(shù)的完善和發(fā)展

1974年，Piver等[6]在前人基礎(chǔ)上明確了子宮頸癌根治性手術(shù)主骶韌帶的切除范圍，稱為Piver分型(Ⅰ～Ⅳ型)。2008年，Querleu和Morrow[7]提出新的QM分型(A～D型)；QM分型的焦點(diǎn)是C1 型，即保留盆腔自主神經(jīng)的改良型子宮頸根治手術(shù)，描述得非常詳細(xì)，但實(shí)踐仍較困難。目前這兩種分型都被應(yīng)用于子宮頸癌根治性手術(shù)中。

1947年，Bruschwig首創(chuàng)了盆腔臟器清除術(shù)(pelvic exenteration)用以治療盆腔內(nèi)中央型復(fù)發(fā)或殘留的宮頸癌。中央型復(fù)發(fā)的子宮頸癌，指的是手術(shù)或全量放射治療一段時(shí)間后，復(fù)發(fā)病灶位于子宮頸或殘端陰道，沒有盆壁或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶。此后該技術(shù)還應(yīng)用于部分晚期子宮頸癌，即腫瘤累及膀胱或直腸黏膜的中央型Ⅳ期患者的初次治療。因此，盆腔臟器清除術(shù)手術(shù)入路不難，如前盆腔臟器清除需要從沒有腫瘤累及的恥骨后方，外側(cè)自膀胱側(cè)窩整塊(en bloc)切除腫瘤，難的是盆腔的重建，以恢復(fù)臟器功能，放療后的病例需要控制術(shù)并發(fā)癥。此領(lǐng)域中國(guó)學(xué)者也有一定貢獻(xiàn)，報(bào)道手術(shù)后的5年生存率為50%[8]。

3 微創(chuàng)技術(shù)的興起和經(jīng)自然腔道手術(shù)的改進(jìn)應(yīng)用

20世紀(jì)80年代，子宮頸癌腹腔鏡手術(shù)率先興起，主要包括經(jīng)腹和經(jīng)陰道(自然腔道)腔鏡或機(jī)器人輔助的腔鏡子宮頸癌根治術(shù)。兩者的區(qū)別在于切除陰道壁和主骶韌帶的手術(shù)操作路徑上的差別。

Querleu等[9-10]較早采用了腹腔鏡下盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。而文獻(xiàn)報(bào)道最早的腹腔鏡子宮頸癌根治手術(shù)在1992年[11]，LRH技術(shù)逐漸被推廣。2005年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)達(dá)芬奇機(jī)器人技術(shù)應(yīng)用于婦科領(lǐng)域。Sert等[12]于2006年報(bào)道了首例早期宮頸癌患者的機(jī)器人輔助下廣泛性子宮切除術(shù)(robotic-assisted radical hysterectomy, RRA)。機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)操作臂靈活性強(qiáng)，能夠在狹小的盆腔內(nèi)進(jìn)行操作，這大大推動(dòng)了達(dá)芬奇機(jī)器人在早期宮頸癌手術(shù)中的應(yīng)用。

此時(shí)，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)在腫瘤研究領(lǐng)域已高度發(fā)達(dá)[13]，但此后的20年間，子宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)，并沒有任何隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)比較ARH和LRH/RRH。因此，國(guó)內(nèi)多數(shù)腫瘤培訓(xùn)背景的婦科醫(yī)生仍然采用傳統(tǒng)的開腹手術(shù)；也沒有人質(zhì)疑過微創(chuàng)手術(shù)器械。少量的回顧性研究認(rèn)為，LRH與傳統(tǒng)的ARH相比，手術(shù)更安全，且療效相當(dāng)。2009年，意大利Malzoni等[14]回顧性比較ⅠA2和ⅠB1期子宮頸癌LRH和ARH的安全性和復(fù)發(fā)率，其中65例接受LRH，62例接受ARH，ARH組和LRH組的中位失血量分別為145 mL和55 mL(P<0.01)，住院時(shí)間中位數(shù)分別為7 d、4 d(P<0.01)，中位手術(shù)時(shí)間分別為152 min和196 min(P<0.01)；兩組間復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2012年，Nam等[15]對(duì)ⅠA2～ⅡA期宮頸癌患者腹腔鏡下根治性子宮切除，配對(duì)比較LRH(n=263)和ARH(n=263)手術(shù)安全性和治療效果。結(jié)果顯示，LRH可顯著降低估計(jì)失血量(379.6 mLvs541.1 mL，P<0.001)，縮短術(shù)后住院時(shí)間(12.5 dvs20.3 d，P<0.001)，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(9.2%vs21%，P<0.001)。與ARH 相比，LRH并沒有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.28，95%CI 0.62～2.64) 或死亡(HR=1.46，95%CI 0.62～3.43)。即使腫瘤直徑>2 cm，腹腔鏡手術(shù)組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.82，95% CI 0.31～2.16)或死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.01，95% CI 0.35～2.95)均不高于開腹手術(shù)組。LRH組和ARH組5年無復(fù)發(fā)生存率分別為92.8%、94.4% (P=0.499)。因此，研究者認(rèn)為L(zhǎng)RH可以代替ARH。

4 微創(chuàng)理念與爭(zhēng)議焦點(diǎn)

微創(chuàng)理念是21世紀(jì)手術(shù)方法的重要標(biāo)志。1983年“微創(chuàng)外科”的概念首次被提出，由于微創(chuàng)手術(shù)(腹腔鏡手術(shù)或機(jī)器人輔助手術(shù))具有創(chuàng)面小、疼痛輕、術(shù)后愈合時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，逐漸被應(yīng)用于各個(gè)外科領(lǐng)域。來自亞洲和歐洲國(guó)家多中心臨床研究比較了直腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)的手術(shù)和生存結(jié)局，顯示生存率并無差異[16-17]。但研究結(jié)果仍然顯示在直腸腫瘤并沒有達(dá)到兩者等效的結(jié)果[18]，還有待于更多的臨床研究。令人矚目的開腹和機(jī)器人輔助的腔鏡前列腺癌根治術(shù)研究，由于2014年患者入組剛剛結(jié)束，初步的功能結(jié)果和手術(shù)結(jié)局沒有差別，生存結(jié)局還有待隨訪，意味深長(zhǎng)的是研究者告訴醫(yī)生，也可能告訴關(guān)心該研究的患者，選擇手術(shù)醫(yī)生比選擇手術(shù)方法更重要[19]。

2018年11月15日第3期NewEnglandJournalofMedicine作為Specialties(專題報(bào)道)形式，發(fā)表了背靠背的兩項(xiàng)早期子宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)，隨機(jī)對(duì)照3期臨床研究和美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究。其中M.D.安德森癌癥中心的LACC研究[1]，比較了早期宮頸癌(ⅠA1、ⅠA2和ⅠB1)患者在分別接受腹腔鏡或達(dá)芬奇手術(shù)(MIS)和開腹手術(shù)(ARH)的預(yù)后結(jié)局。結(jié)果顯示，MIS組患者的4.5年無瘤生存率(4.5-year DFS)為86%，而ARH組為96.5%；MIS組患者的無疾病生存率(PFS)比ARH組降低了10.6%；患者的3年生存率(3-year rate)也顯著低于ARH組(93.8%vs99.0%；HR=6.00，95% CI 1.77～20.30)，MIS組患者的3年死亡率高于ARH組(4.4%vs0.6%;HR=6.56，95% CI 1.48～29.00)。

Melamed 等[2]流行病學(xué)研究，選取了美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(NCDB)和SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，比較2010至2013年接受過根治性全子宮切除術(shù)的ⅠA2和ⅠB1宮頸癌患者。其中1 236例接受開腹手術(shù)(ARH)，1 225例接受微創(chuàng)手術(shù)(RRH 或LRH)。結(jié)果顯示，在45個(gè)月的中位隨訪中，接受微創(chuàng)手術(shù)的患者4年死亡率為9.1%，接受開腹手術(shù)的患者死亡率為5.3%(HR=1.65，95% CI 1.22～2.22;P=0.002)。接受微創(chuàng)手術(shù)的患者相比開腹手術(shù)患者來說，總生存率(OS)下降，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了65%。在隨后的亞組分析中，機(jī)器人手術(shù)(RRH)對(duì)比開腹手術(shù)(ARH)的HR為1.61；傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)(LRH)對(duì)比開腹手術(shù)(ARH)的HR為1.50?；仡欀暗臄?shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在微創(chuàng)手術(shù)沒有被采納前(2000至2006年)，早期子宮頸癌的生存率相對(duì)恒定，并且4年生存率以平均每年0.3% (95% CI -0.1～0.6) 的變化緩慢上升，而在2006年采用MIS后，2006至2010年早期子宮頸癌的4年相關(guān)生存率每年下降0.8%(95% CI 0.3～1.4), 變化趨勢(shì)顯著 (P=0.01)。而且研究者特別提及白人、商業(yè)醫(yī)保、高經(jīng)濟(jì)收入、小病灶、細(xì)胞分化好者更接受MIS；而相對(duì)診斷晚期的患者接受開放手術(shù)。

LACC研究入組病例主要來自美國(guó)和亞洲國(guó)家(包括中國(guó))，PI設(shè)計(jì)研究的初衷是微創(chuàng)治療子宮頸癌與開腹手術(shù)相比，生存率相當(dāng)。參與項(xiàng)目的研究機(jī)構(gòu)多數(shù)研究者支持微創(chuàng)手術(shù)，所以研究結(jié)果沒有任何疑問。研究者分析了微創(chuàng)手術(shù)可能差的幾個(gè)原因，一是舉宮器手術(shù)操作過程中，反復(fù)擠壓腫瘤，甚至子宮穿孔；二是部分醫(yī)生對(duì)宮頸腫瘤的處理，標(biāo)本暴露于CO2氣腹中，違背手術(shù)操作無瘤原則。最后研究者也提及，本研究的結(jié)論不能推及至“低危腫瘤”：腫瘤<2 cm、間質(zhì)浸潤(rùn)<10 mm、脈管無累及、淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的患者。同期，另外一項(xiàng)結(jié)果顯示，腫瘤病灶>2 cm的患者的中位5年生存率在MIS組為81.3% ，而ARH組為90.8%(HR=2.14，P<0.001)。

問題的焦點(diǎn)之一：手術(shù)操作的無瘤原則，不是腔鏡技術(shù)本身，業(yè)界多數(shù)認(rèn)同。然而，腔鏡技術(shù)在子宮頸癌手術(shù)中應(yīng)用，由婦產(chǎn)科醫(yī)生內(nèi)窺鏡診斷起始，歐美和中國(guó)情況類似，但我們無從查證舉宮器的發(fā)明人。

問題焦點(diǎn)之二：如何看待循證醫(yī)學(xué)證據(jù)？根據(jù)上述結(jié)果，美國(guó)醫(yī)生將會(huì)叫停微創(chuàng)治療子宮頸癌，直至新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)出現(xiàn)或開展新的臨床研究。我們國(guó)家從事微創(chuàng)治療的醫(yī)生情感上可能過不去。在情和法理之間平衡，歐美醫(yī)生和中國(guó)醫(yī)生處理的方法不同。在中國(guó)不少，但也不可能是多數(shù)，仍然會(huì)堅(jiān)持使用子宮頸癌的微創(chuàng)手術(shù)，基于國(guó)情，如果不選擇微創(chuàng)治療，患者將流失；相比開腹，微創(chuàng)技術(shù)易于學(xué)習(xí)，國(guó)內(nèi)從事子宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)的醫(yī)生群體遠(yuǎn)大于開腹醫(yī)生。的確我也相信微創(chuàng)醫(yī)生手術(shù)的患者生存率與他們的開腹手術(shù)相當(dāng)，但腫瘤培訓(xùn)背景的開腹手術(shù)醫(yī)生的患者生存率更高，病源也更集中。雖然循證醫(yī)學(xué)有很多局限性，但高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍然是律師采信的唯一依據(jù)，違背證據(jù)的實(shí)踐也會(huì)面臨倫理問題。

回歸本真，微創(chuàng)是一種理念，科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，人工智能發(fā)展，微創(chuàng)技術(shù)不僅用于腹腔鏡手術(shù)，開放手術(shù)同樣可以借鑒，目的是減少創(chuàng)傷，降低并發(fā)癥，同時(shí)需要兼顧腫瘤患者的生活質(zhì)量。微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，需要體現(xiàn)商業(yè)應(yīng)用價(jià)值，但最終需要服從患者臨床需求及患者利益。如何選擇？我想引用前列腺微創(chuàng)研究結(jié)論的一句話，“選擇有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)醫(yī)生比選擇手術(shù)方法更重要”。

5 微創(chuàng)理念的延伸

1986年，法國(guó)醫(yī)生Dargent 等[20]首創(chuàng)經(jīng)陰式根治性子宮頸切除術(shù)(vaginal radical trachelectomy, VRT)，使年輕子宮頸癌患者切除子宮頸可以保留子宮，仍然有生育功能。VRT手術(shù)可以使用在腫瘤直徑<2 cm的患者，有人提出開腹手術(shù)(abdominal radical trachelectomy, ART)手術(shù)指征可以放寬至小于或等于4 cm的最大腫瘤直徑，但仍然存在爭(zhēng)議。

子宮頸癌根治術(shù)切除3 cm的主骶韌帶，盆腔神經(jīng)叢受到一定程度的損傷，膀胱的自主排尿功能至少需要2周的恢復(fù)過程，于是保護(hù)膀胱功能的子宮頸癌根治術(shù)(nerve-sparing radical hysterectomy, NRH)在腹腔鏡和開腹手術(shù)均有嘗試，NSRH的C1型手術(shù)主韌帶的切除范圍比常規(guī)根治性手術(shù)C2型要保守一些[7]。也有人質(zhì)疑，腫瘤切除的范圍不夠，影響患者預(yù)后，但多數(shù)研究顯示患者預(yù)后不受影響。

無論是開腹手術(shù)還是微創(chuàng)手術(shù)，多數(shù)文獻(xiàn)保留神經(jīng)的手術(shù)采用的路徑是，先解剖下腹下神經(jīng)，然后尋找盆神經(jīng)叢，上述結(jié)構(gòu)解剖清楚后，保留盆神經(jīng)叢的膀胱支。該方法的優(yōu)點(diǎn)是直視神經(jīng)，利于教學(xué)，但問題是盆神經(jīng)叢呈鷹爪型，細(xì)小與纖維組織很難區(qū)分，且與盆靜脈叢縱橫交錯(cuò)，一旦靜脈出血，手術(shù)將無法進(jìn)行[21]。復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院張志毅教授[22]20世紀(jì)80年代發(fā)明了輸尿管鞘膜內(nèi)解剖輸尿管方法用于婦科的盆腔手術(shù)，使復(fù)雜的盆腔手術(shù)化繁為簡(jiǎn)。

我們的團(tuán)隊(duì)采用這種隧道內(nèi)游離輸尿管方法，結(jié)合經(jīng)典Wertheim手術(shù)的輸尿管內(nèi)側(cè)入路法，找到輸尿管入膀胱“輸尿管末端”的解剖標(biāo)志點(diǎn)，切除2 cm的膀胱宮頸韌帶，ligasure離斷子宮神靜脈和膀胱下靜脈的陰道支，解剖無血管區(qū)的膀胱陰道側(cè)間隙(paravesico vaginal space, PVVS；圖2)，完整向外推移輸尿管伴行，位于輸尿管下方的盆神經(jīng)叢；子宮頸主韌帶暴露在直視下，切除3 cm宮旁組織。2011年11月11日上述技術(shù)成功后，我們?cè)趪?guó)際手術(shù)同行透明監(jiān)督下，由探索性研究，延推2期注冊(cè)登記的標(biāo)準(zhǔn)化臨床研究。

圖2 膀胱陰道側(cè)間隙的解剖標(biāo)志[24]

上方外側(cè)遠(yuǎn)心端為輸尿管末端；外側(cè)為盆神經(jīng)叢；下方頭端為子宮頸主韌帶；內(nèi)側(cè)中線端為子宮頸和陰道穹窿

自2011年11月到2016年8月，共177例宮頸癌患者接受了該手術(shù)：中位手術(shù)時(shí)間為76 min(32～340 min)，中位術(shù)中出血量為200 mL(50～2 200 mL)；一期探索研究示，術(shù)后7 d拔尿管成功率為85.2% (23/27)，殘余尿≤50 mL比例為66.7%(18/27)；二期驗(yàn)證研究示，4 d拔管率為73.3%(110/150)，殘余尿≤50 mL比例為35.3%(53/150)；術(shù)后30 d內(nèi)無Ⅲ/Ⅳ級(jí)手術(shù)并發(fā)癥及死亡病例出現(xiàn)；術(shù)后中位隨訪時(shí)間為39.2個(gè)月(3.2～68.1個(gè)月)，失訪率6.8%，共13例復(fù)發(fā)，其中7例為局部復(fù)發(fā)；5年局部控制率為95.1%，5年總生存率為96.2%[23-25]。該術(shù)式簡(jiǎn)化了手術(shù)步驟，促進(jìn)了膀胱功能恢復(fù)，保障了患者安全和生存預(yù)后；從解剖層面首次提出“膀胱陰道側(cè)間隙”的概念，并將輸尿管末端、子宮深靜脈以及膀胱陰道側(cè)間隙概括為其中的3個(gè)重要解剖標(biāo)志，為宮頸癌根治術(shù)提供了一種新的手術(shù)入路。

綜上所述，子宮頸癌外科手術(shù)經(jīng)歷了130年的發(fā)展歷程，手術(shù)路徑經(jīng)歷了經(jīng)腹、經(jīng)陰道，開腹、微創(chuàng)手術(shù)，輸尿管內(nèi)側(cè)入路、外側(cè)入路，根治性子宮切除、根治性子宮頸切除，傳統(tǒng)根治術(shù)、保留神經(jīng)手術(shù)等歷史變遷和進(jìn)化。相信隨著材料和技術(shù)的不斷進(jìn)步以及臨床醫(yī)生的不斷努力，未來微創(chuàng)手術(shù)會(huì)使得更多的患者從中獲益。

致謝：衷心感謝復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科姜怡亭、尹勝和史庭燕醫(yī)生在資料收集、整理過程中提供的幫助。