乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康和生命的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升并趨于年輕化[1]。中晚期乳腺癌患者大多失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，化療作為治療晚期乳腺癌的重要方法一，一直以來(lái)備受臨床研究的關(guān)注[2]。但目前治療乳腺癌的化療藥物和方案甚多，且療效和不良反應(yīng)報(bào)道不一[3]。本研究探討了沙利度胺聯(lián)合GP方案治療晚期乳腺癌的近期療效以及對(duì)患者腎功能和血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平的影響，以期為晚期乳腺癌的治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2015年3月至2017年5月于我院接受治療的60 例晚期乳腺癌患者為研究對(duì)象。研究經(jīng)患者簽署知情同意書(shū)并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①均為女性；②經(jīng)原發(fā)病理證實(shí)；③超聲、CT、MRI和ECT等檢查明確轉(zhuǎn)移病灶；④可測(cè)量病灶≥1個(gè)；⑤預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑥ECOG評(píng)分≤2分；⑦病例資料完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①化療禁忌者；②既往使用過(guò)吉西他濱及順鉑者；③精神異常者。用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各30例。對(duì)照組患者年齡38～65歲，平均年齡(46.3±8.4)歲；ECOG評(píng)分1分26例，2分4例；TNM分期Ⅲ期13例，Ⅳ期17例。觀察組患者年齡42～69歲，平均年齡(44.5±6.7)歲；ECOG評(píng)分1分24例，2分6例；TNM分期Ⅲ期16例，Ⅳ期14例。2組的年齡和病情等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

對(duì)照組：以單獨(dú)GP方案進(jìn)行治療：第1、8天靜脈滴注吉西他濱1 000 mg/m2，第2～5天靜脈滴注順鉑20 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，第3個(gè)周期化療前進(jìn)行療效評(píng)定和指標(biāo)測(cè)定。觀察組：在GP方案的基礎(chǔ)上，口服沙利度胺200 mg/d，1次/天，連續(xù)服用2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

療效評(píng)價(jià)[4]：采用RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，至少持續(xù)4周病灶完全消失為完全緩解；至少持續(xù)4周基線病灶最大徑總和縮小≥30%為部分緩解；介于完全緩解和部分緩解為穩(wěn)定；病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展?？傆行?[(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總病例數(shù)]×100%。

治療前后，采集患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，取血清。

腎功能指標(biāo)水平：取上述血清3 ml，用肌氨酸氧化酶檢測(cè)血肌酐(Scr)法酶偶聯(lián)速率法檢測(cè)血尿素氮(BUN)；采用核素動(dòng)態(tài)顯像法測(cè)定腎小球過(guò)濾率(GFR)。

Th1/Th2細(xì)胞因子水平：取上述血清2 ml，立即置于-70 ℃待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)干擾素-γ(INF-γ)和白細(xì)胞介素-4(IL-4)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組的近期療效比較

經(jīng)治療，觀察組總有效率(56.67%)高于對(duì)照組(36.67%)(Z=-2.546，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組的近期療效比較/例

2.2 2組的腎功能指標(biāo)水平比較

2組治療后的Scr和BUN水平高于且GFR水平低于治療前(P<0.05)；治療前后，2組Scr、BUN和GFR水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組的腎功能指標(biāo)水平比較

注：*為與本組治療前比較，P<0.05。

2.3 2組的血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較

治療前，2組的INF-γ、IL-4水平和INF-γ/IL-4差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組的INF-γ水平和INF-γ/IL-4高于且IL-4水平低于治療前(P<0.05)。治療后觀察組的INF-γ水平和INF-γ/IL-4高于且IL-4水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組的血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較

注：*為與本組治療前比較，P<0.05。

3 討論

乳腺癌是發(fā)生在乳房腺上皮組織的惡性腫瘤，屬于以局部表現(xiàn)為主的全身系統(tǒng)性疾病，以女性患者居多[5]，其發(fā)生和發(fā)展是免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌等諸多因素共同作用的結(jié)果[6]。若能盡早發(fā)現(xiàn)就能使得其進(jìn)展得到有效控制，但早中期腫瘤往往無(wú)明顯癥狀，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已是中晚期，有些甚至浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移到其它組織或器官[7]。因此提高乳腺癌的治療有效率對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。GP方案是FDA批準(zhǔn)治療乳腺癌的一線治療方案，治療有效率在21%～41%之間。沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)和血管生成作用，在多種血液疾病以及脊髓瘤和肺癌等實(shí)體腫瘤的治療中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[8]，尤其對(duì)于耐受順鉑的癌細(xì)胞，可克服耐藥性而展現(xiàn)出明顯的效果，并且臨床證實(shí)具有較高的安全性[9]。

本研究采用沙利度胺聯(lián)合GP方案治療晚期乳腺癌，并與單獨(dú)GP方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組，可能是因?yàn)樯忱劝房朔瞬糠只颊叩捻樸K耐受性。順鉑是一種無(wú)機(jī)重金屬抗癌藥物，其腎毒性是腫瘤內(nèi)科醫(yī)師所公認(rèn)的，療效與劑量呈正比，因此，腎毒性是限制順鉑劑量和療效的主要不良反應(yīng)。臨床上常用Scr、BUN和GFR作為監(jiān)測(cè)腎功能損害的指標(biāo)[10]。本研究中，2組治療后的Scr和BUN水平高于且GFR水平低于治療前(P<0.05)；治療前后，2組Scr、BUN和GFR水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示沙利度胺并未明顯增加腎毒性。INF-γ作為T(mén)h1類(lèi)細(xì)胞因子在清除腫瘤和獲得記憶性細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用，而IL-4作為T(mén)h2類(lèi)細(xì)胞因子主要參與體液免疫，產(chǎn)生抗體和超敏反應(yīng)。腫瘤發(fā)生時(shí)，細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要機(jī)制，而體液免疫僅在某些條件下起協(xié)同作用。Th1/Th2相互協(xié)調(diào)，互相制約，處于動(dòng)態(tài)平衡。一旦Th1/Th2失衡，Th2及其細(xì)胞因子IL-4等占優(yōu)勢(shì)，則提示機(jī)體的抗腫瘤免疫和抗腫瘤反應(yīng)受到抑制。并且，晚期腫瘤患者免疫功能處于抑制狀態(tài)使得Th1/Th2失衡，而有效的化療藥物可以糾正治療前的Th1/Th2失衡。本研究中，治療后2組的INF-γ水平和INF-γ/IL-4高于且IL-4水平低于治療前，治療后觀察組的INF-γ水平和INF-γ/IL-4高于且IL-4水平低于對(duì)照組，提示沙利度胺可以提高GP方案對(duì)Th1/Th2失衡的糾正能力。

綜上，沙利度胺聯(lián)合GP方案治療晚期乳腺癌的近期療效較好，可調(diào)節(jié)患者血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平，糾正Th1/Th2失衡，并且不會(huì)明顯增加對(duì)腎功能的損傷，值得臨床參考。