劉宏俠 ，李萬(wàn)斌 ，韓樹齋

1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)寧272067

2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，山東濟(jì)寧272000

卵巢癌（ovarian cancer，OC）早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已達(dá)晚期，存在腹腔或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療后多于兩年內(nèi)復(fù)發(fā)，病死率極高[1]。OC患者多出現(xiàn)以腹腔積液為主的各種并發(fā)癥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。目前國(guó)內(nèi)OC的治療仍以手術(shù)聯(lián)合化療為主，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）遠(yuǎn)低于美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家水平，延長(zhǎng)患者的PFS、改善患者的生活質(zhì)量仍任重道遠(yuǎn)[2-3]。貝伐珠單抗是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑，通過(guò)與VEGF特異性結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[4]。貝伐珠單抗已成功應(yīng)用于肺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤的治療[4-5]，對(duì)OC的療效也獲得肯定，可以延長(zhǎng)OC患者的PFS[6]。然而，貝伐珠單抗對(duì)OC患者總生存時(shí)間（overall survival，OS）的影響尚無(wú)確切結(jié)論。本研究回顧性分析116例復(fù)發(fā)性O(shè)C患者的臨床和隨訪資料，探討貝伐珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)性O(shè)C患者療效和預(yù)后的影響，旨在為臨床應(yīng)用貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性O(shè)C提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2015年8月于濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受治療的復(fù)發(fā)性O(shè)C患者的臨床和隨訪資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)后病理確診為OC；②經(jīng)鉑類藥物化療6個(gè)周期病情穩(wěn)定后，發(fā)生糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）升高或出現(xiàn)超聲、CT、MRI可測(cè)量的病灶；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分＜2分；④無(wú)其他難以控制的疾病，心肺功能良好；⑤生存期＞3個(gè)月；⑥隨訪和復(fù)診資料齊全。依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入116例患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為單純化療組（n=61）和聯(lián)合組（n=55），單純化療組患者接受紫杉醇+卡鉑方案化療，聯(lián)合組患者在單純化療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗治療。單純化療組患者的年齡為41～79歲，中位年齡為62歲；聯(lián)合組患者的年齡為42～77歲，中位年齡為60歲。兩組患者的年齡、病理類型、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期、化療停藥時(shí)間、ECOG評(píng)分、血清CA125水平、腹腔積液量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的基本臨床特征[ n（%）]

1.2 治療方法

單純化療組參考《2010NCCN卵巢癌臨床實(shí)踐指南》[7]進(jìn)行治療，采取紫杉醇+卡鉑（paclitaxel/carboplatin，PC）方案：紫杉醇135～175 mg/m2配500 ml 0.9%NaCl靜脈滴注3 h以上；卡鉑曲線下面積（area under the curve，AUC）為5.0～7.5，配250 ml 5%葡萄糖溶液，靜脈滴注1 h以上。每3周用藥1次，共6個(gè)周期?；熯^(guò)程中嚴(yán)密關(guān)注患者癥狀，每次化療前靜脈注射地塞米松20 mg，肌內(nèi)注射西咪替丁30 mg、苯海拉明40 mg，以預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生。

聯(lián)合組在單純化療組的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗進(jìn)行治療，劑量為8 mg/kg，與250 ml 0.9%NaCl配制，靜脈滴注1 h以上（首次用藥?kù)o脈滴注1.5 h以上）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 不良反應(yīng) 依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定的《第四版通用化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)》[8]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)：1級(jí)為無(wú)癥狀或無(wú)需治療的較輕微的不良反應(yīng)，白細(xì)胞（white blood cell，WBC）為（3.0～3.9）×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）為95～100 g/L，血小板（platelet，PLT）為（75～99）×109/L；2級(jí)為不影響日常生活與活動(dòng)的中等程度的不良反應(yīng)，無(wú)需治療或僅需一般對(duì)癥治療，WBC為（2.0～2.9）×109/L，Hb為80～94 g/L，PLT為（50～74）×109/L；3級(jí)為需要手術(shù)或住院治療等積極干預(yù)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，可能造成不良后果，WBC為（1.0～1.9）×109/L，Hb為65～79 g/L，PLT為（25～49）×109/L；4級(jí)為可致殘、致器官衰竭或危及生命的不良反應(yīng)，WBC＜1.0×109/L，Hb＜65g/L，PLT＜25×109/L；5級(jí)為患者死亡。

1.3.2 臨床療效 記錄患者治療前和治療后的血清CA125水平，療效評(píng)價(jià)依據(jù)參考文獻(xiàn)[9]：CA125＜35 U/ml為完全緩解（complete response，CR）；CA125下降≥50%，持續(xù)超過(guò)4周為部分緩解（partial response，CR）；25%＜CA125下降＜50%，持續(xù)超過(guò)4周為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；CA125升高≥25%為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪方式

采用電話和門診檢查的方式隨訪，隨訪時(shí)間為2～36個(gè)月，末次隨訪時(shí)間為2018年8月。PFS是指患者從接受治療開始到疾病進(jìn)展或者患者死亡的時(shí)間，OS是指患者從接受治療開始到患者死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Logrank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療過(guò)程中，兩組患者的不良反應(yīng)均以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)為主，經(jīng)對(duì)癥治療后均能繼續(xù)完成化療。單純化療組中11例患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，其中WBC減少8例，Hb降低2例，惡心嘔吐1例；聯(lián)合組中10例患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，其中WBC減少7例，Hb降低2例，黑便1例。兩組患者WBC減少、Hb降低、PLT降低、惡心嘔吐、黑便的發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.2 近期療效的比較

聯(lián)合組患者的ORR為47.27%（26/55），高于單純化療組的24.59%（15/61），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.512，P=0.011）。（表3）

表3 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.3 生存情況的比較

單純化療組和聯(lián)合組患者的中位PFS分別為4.5個(gè)月（95%CI：3.7～5.3個(gè)月）和10.5個(gè)月（95%CI：8.2～12.8個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.202，P=0.001）。單純化療組和聯(lián)合組患者的中位OS分別為13.0個(gè)月（95%CI：7.7～18.3個(gè)月）和24.0個(gè)月（95%CI：17.3～30.7個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.610，P=0.006）。（圖1、圖2）

3 討論

隨著臨床對(duì)OC認(rèn)識(shí)的加深和治療觀念的進(jìn)步，其預(yù)后有了很大改善，但是大部分患者仍在1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)[10]。與多數(shù)腫瘤一樣，OC一般攜帶多個(gè)突變基因。研究表明，OC在治療過(guò)程中常發(fā)生繼發(fā)性基因突變，新發(fā)生的基因突變是造成復(fù)發(fā)性O(shè)C耐藥性和侵襲性增加的根本原因[11]。尤其是短期復(fù)發(fā)的OC患者，多攜帶耐藥性基因，其腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的反應(yīng)十分有限[12]。有學(xué)者提出了針對(duì)特定突變基因組合的個(gè)性化治療方案，然而目前基因檢測(cè)的成本和技術(shù)門檻較高，仍難以常規(guī)應(yīng)用[13]，因此，多方面多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥成為腫瘤治療的新趨勢(shì)[14]。

圖1 單純化療組（ n=61）和聯(lián)合組（ n=55）患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖2 單純化療組（ n=61）和聯(lián)合組（ n=55）患者的總生存曲線

多項(xiàng)研究表明，抗血管生成對(duì)晚期和復(fù)發(fā)性O(shè)C具有很好的療效，是復(fù)發(fā)性O(shè)C的首選補(bǔ)救治療方案[14-16]。雖然CA125對(duì)OC的診斷缺乏特異性，但仍不失為一種療效評(píng)價(jià)和預(yù)后預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)[17]。本研究中，聯(lián)合組患者治療后的ORR為47.27%，高于單純化療組的24.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與Hou等[18]的研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者各種不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究中，患者的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，未出現(xiàn)貝伐珠單抗相關(guān)的胃腸穿孔、動(dòng)脈血栓及心力衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅聯(lián)合組出現(xiàn)1例黑便，后經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)為胃潰瘍出血，經(jīng)鏡下止血及藥物治療后癥狀消失。由于貝伐珠單抗為全身應(yīng)用，筆者認(rèn)為不能排除是該藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)。Grande[19]等在晚期OC患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前使用貝伐珠單抗治療，術(shù)中可見瘤體縮小、充血不明顯、部分分支血管斷裂。

抗血管生成藥物的代表有貝伐珠單抗、西地尼布、索拉菲尼和帕唑帕尼等，其中貝伐珠單抗是應(yīng)用最廣泛的一種[4]。AURELIA研究是國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)發(fā)起的一項(xiàng)應(yīng)用貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性耐藥性O(shè)C的多中心研究，結(jié)果顯示，接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療可使患者的中位PFS較單純化療的患者延長(zhǎng)約1倍，中位OS也顯著延長(zhǎng)[20]。本研究結(jié)果顯示，單純化療組和聯(lián)合組患者的中位PFS分別為4.5個(gè)月（95%CI：3.7～5.3個(gè)月）和10.5個(gè)月（95%CI：8.2～12.8個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

然而關(guān)于抗血管生成藥物對(duì)OC患者OS的影響仍存在爭(zhēng)議。Ledermann等[21]研究指出，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑西地尼布可以延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性O(shè)C患者的中位PFS，但對(duì)OS的影響還不確切。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的中位OS為24.0個(gè)月，明顯長(zhǎng)于單純化療組的13.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)復(fù)發(fā)性O(shè)C患者具有良好的療效，可以顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS和OS。