張彩霞，楊有蓮

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，呼和浩特 010059

卵巢癌是一種常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、預(yù)后差的特點(diǎn)。卵巢癌早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)往往已為晚期，嚴(yán)重威脅著女性的生活質(zhì)量和生命安全。晚期卵巢癌的治療原則是最大限度地進(jìn)行腫瘤減滅術(shù)，并聯(lián)合術(shù)后化療，以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。相關(guān)研究表明，高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療對(duì)防止晚期卵巢癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)具有重要作用[1-3]。為探討高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療的安全性和有效性，本研究對(duì)96例晚期卵巢癌患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年2月至2015年4月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的晚期卵巢癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為卵巢癌；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，生存時(shí)間大于3個(gè)月；③初次治療，無(wú)放療、化療或其他藥物治療史；④未發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②病歷資料不完整。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入晚期卵巢癌患者96例。根據(jù)化療方式的不同將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組48例。其中觀察組患者的年齡為37～62歲，平均（54.2±3.6）歲；病理類型：黏液性腺癌16例，透明細(xì)胞癌5例，漿液性腺癌22例，子宮內(nèi)膜樣癌5例；臨床分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期15例。對(duì)照組患者的年齡為35～63歲，平均（53.6±3.9）歲；病理類型：黏液性腺癌13例，透明細(xì)胞癌7例，漿液性腺癌21例，子宮內(nèi)膜樣癌7例；臨床分期：Ⅲ期36例，Ⅳ期12例。兩組患者的年齡、病理類型、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組行常規(guī)靜脈化療，具體方法：行卵巢癌減滅術(shù)1周后，采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑（TP）化療方案治療。第1天，紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注；第1天，卡鉑AUC 5，靜脈滴注，21天為1個(gè)化療周期。觀察組行高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療，具體方法：于卵巢癌減滅術(shù)后第1、3、5天聯(lián)合高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療；第1天，順鉑90 mg共同灌注，第3、5天，順鉑60 mg共同灌注，第5天灌注后，于腹腔內(nèi)注入順鉑60 mg，夾閉灌注管，24 h后放開(kāi)。灌注量：恒溫生理鹽水4000 ml；灌注時(shí)間：1 h；灌注速率：500 ml/min；運(yùn)行溫度：43.0℃。高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療結(jié)束后7天進(jìn)行靜脈化療，化療方案同對(duì)照組。兩組患者治療前均給予抗過(guò)敏治療，治療期間根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行對(duì)癥治療。治療6個(gè)周期后，分別對(duì)兩組患者的近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及生存情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)影像學(xué)檢查后，參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[4]評(píng)估近期療效：完全緩解（CR），腫瘤完全消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑減少至＜10 mm；部分緩解（PR），腫瘤明顯縮小，病灶長(zhǎng)徑較治療前減少≥30%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶長(zhǎng)徑較治療前增大≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶長(zhǎng)徑較治療前縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD。緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）3.0版不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評(píng)估。采用電話、隨診、走訪等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪自化療結(jié)束后開(kāi)始至化療結(jié)束后3年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；有序分類變量的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)[6]；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的近期療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.285，P=0.022）。觀察組患者的緩解率為45.8%（22/48），高于對(duì)照組的29.2%（14/48），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.84，P=0.09）；觀察組患者的疾病控制率為77.1%（37/48），高于對(duì)照組的56.2%（27/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.69，P=0.03）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均無(wú)危及生命的不良反應(yīng)發(fā)生，其中出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者在進(jìn)行相關(guān)對(duì)癥治療后狀況均得到改善，無(wú)因不良反應(yīng)而停止用藥的患者。觀察組患者胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率最高，為54.2%，其次為骨髓抑制（39.6%）；對(duì)照組患者骨髓抑制的發(fā)生率最高，為41.7%，其次為胃腸道反應(yīng)（37.5%）。觀察組患者胃腸道反應(yīng)、心臟不良反應(yīng)、周圍神經(jīng)不良反應(yīng)、腎功能不全的發(fā)生率均高于對(duì)照組，肝功能不全、骨髓抑制的發(fā)生率均低于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

2.3 遠(yuǎn)期生存情況的比較

截至隨訪結(jié)束，對(duì)所有患者進(jìn)行了6～36個(gè)月的隨訪，中位隨訪時(shí)間為30個(gè)月，兩組患者均無(wú)失訪。觀察組患者的隨訪時(shí)間為7～36個(gè)月，中位生存時(shí)間為34個(gè)月（95%CI：32.49～35.51），隨訪期間死亡30例，3年生存率為37.5%（18/48）；對(duì)照組患者的隨訪時(shí)間為6～36個(gè)月，中位生存時(shí)間為25個(gè)月（95%CI：19.36～30.64），隨訪期間死亡36例，3年生存率為25.0%（12/48）。觀察組患者的生存情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.37，P=0.04）。（圖1）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

圖1 觀察組（ n=48）和對(duì)照組（ n=48）患者的總生存曲線

3 討論

卵巢癌發(fā)病較為隱匿，其發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響。卵巢癌的惡性程度較高，腫瘤細(xì)胞主要以局部浸潤(rùn)和種植播散的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)移，極易發(fā)生腹腔、盆腔內(nèi)廣泛性轉(zhuǎn)移，同時(shí)常伴惡性腹腔積液的發(fā)生[7]。目前，臨床治療卵巢癌主要采用卵巢癌減滅術(shù)聯(lián)合術(shù)后紫杉醇、鉑類一線化療方案，但治療后患者的5年生存率仍不高。隨著臨床研究的不斷深入，高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療為卵巢癌的治療提供了新的方式。高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療主要是用灌注液持續(xù)沖洗腹腔，利用高溫殺傷腫瘤細(xì)胞，以及通過(guò)高溫與化療藥物的協(xié)同作用，促使腫瘤細(xì)胞快速凋亡，以降低腫瘤的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率[8-10]。

高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療抗腫瘤的原理有以下幾個(gè)方面：①高溫作用，相關(guān)研究表明，腫瘤細(xì)胞的熱敏感度是正常組織細(xì)胞的2倍；熱療50～60 min，42℃時(shí)腫瘤細(xì)胞開(kāi)始變性、凋亡，43℃便可以使腫瘤細(xì)胞凝固、壞死；而正常組織細(xì)胞可以耐受45～47℃[11-13]。還有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)循環(huán)液的溫度高于42.5℃時(shí)，溫度每增高1℃，殺傷細(xì)胞的能力可提升2倍[14-15]。本研究選取43℃循環(huán)液進(jìn)行治療，在治療時(shí)，適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間，可以加重腫瘤細(xì)胞的損傷，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。②熱療與化療協(xié)同作用，紫杉醇主要通過(guò)促進(jìn)微管裝配和抑制微管解聚，抑制細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。鉑類與DNA堿基結(jié)合，干擾DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，從而影響腫瘤細(xì)胞增殖[16]，鉑類與高溫聯(lián)合作用時(shí)，可以提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，大大提高治療效果。③沖洗液的機(jī)械灌注作用，持續(xù)、大量、高濃度的腹腔灌注能夠增加化療藥物與腹腔內(nèi)臟器及腹膜的直接接觸面積，有效殺傷腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞；同時(shí)通過(guò)機(jī)械沖洗作用，可直接沖刷掉腹腔內(nèi)游離的腫瘤細(xì)胞，有效防止腫瘤細(xì)胞腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的近期療效優(yōu)于對(duì)照組，疾病控制率高于對(duì)照組（P＜0.05），表明高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療較常規(guī)靜脈化療的近期療效好，這主要是由于高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療可以直接殺傷腹腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，尤其是對(duì)于伴有腹腔積液的患者，而常規(guī)靜脈化療對(duì)腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用有限。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者均有不良反應(yīng)發(fā)生，但不良反應(yīng)均在對(duì)癥治療后有所改善，無(wú)因不良反應(yīng)死亡的患者。兩組患者的各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在遠(yuǎn)期生存方面，觀察組患者的3年生存情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。但由于本研究分析的樣本量較少，因此結(jié)論尚存在一定的局限性，仍待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行探討。

綜上所述，高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌較常規(guī)靜脈化療的近期療效好、3年生存率高，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是一種安全可靠的治療方式。