崔曉磊，高恒波，姚冬奇，田英平

冠心病是臨床常見心血管疾病，是引起死亡的常見原因[1]。ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的醫(yī)院內(nèi)死亡率為6%～14%，近年隨著再灌注治療的發(fā)展已經(jīng)有所下降，但總體趨勢仍不容樂觀[2]。STEMI患者心肌梗死面積與心肌總?cè)毖獣r間密切相關(guān)，與預(yù)后亦息息相關(guān)，故STEMI救治的核心理念是盡可能縮短心肌總?cè)毖獣r間，力爭盡早開通梗死相關(guān)血管，恢復(fù)有效、持久的心肌再灌注，才能挽救存活心肌，縮小心肌梗死面積，改善患者預(yù)后。已有研究證實，STEMI發(fā)病3 h內(nèi)的溶栓效果與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)相似，且溶栓治療具有快捷、簡便、易行的優(yōu)點，是STEMI的一項重要治療手段[3-5]。溶栓藥物按對纖溶酶激活的方式可分為非特異性纖溶酶原激活劑和特異性纖溶酶原激活劑，后者可選擇性激活血栓中與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，溶栓治療的血管再通率高，出血風險低。重組人尿激酶原(rhPro-UK)是具有纖維蛋白選擇性的特異性纖溶酶原激活劑，目前國內(nèi)外對該藥的臨床報道較少。本研究旨在分析rhPro-UK治療STEMI的療效及安全性，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：依據(jù)2013版ACCF/AHA頒布的STEMI診治指南[6]，符合靜脈溶栓治療標準：①STEMI癥狀出現(xiàn)12 h內(nèi)，心電圖相鄰2個胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2 mV，或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV，或新出現(xiàn)的完全性左束支傳導(dǎo)阻滯；②STEMI發(fā)病12～24 h，仍有進行性缺血性胸痛及心電圖仍有ST段抬高；③發(fā)病≤3 h且不能及時進行PCI治療；④具備24 h內(nèi)PCI條件，但預(yù)計就診至球囊擴張時間超過90 min；⑤無靜脈溶栓治療禁忌證。

1.1.2排除標準：合并肝腎功能障礙等全身性疾病的患者；合并急慢性感染性疾病的患者；合并自身免疫性疾病、惡性腫瘤的患者；主動脈夾層、上消化道潰瘍出血、凝血功能障礙的患者。

1.2一般資料 按上述標準選取2016年3月—2017年6月在河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院急診科就診的88例STEMI患者為研究對象，按照治療方法不同分為對照組43例和觀察組45例。對照組男32例，女11例；年齡(57.3±6.2)歲；合并疾病：高血壓21例，糖尿病5例，高脂血癥10例；發(fā)病至溶栓時間(1.1±0.2)h；梗死部位：前壁12例，廣泛前壁7例，前間壁19例，其他5例。觀察組男36例，女9例；年齡(53.5±4.9)歲；合并疾病：高血壓23例，糖尿病7例，高脂血癥9例；發(fā)病至溶栓時間(1.0±0.3)h；梗死部位：前壁15例，廣泛前壁6例，前間壁21例，其他3例。兩組年齡、性別、合并疾病、發(fā)病至溶栓時間和梗死部位比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究實施前取得醫(yī)學倫理委員會的批準，治療方案獲得患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3治療方法 對照組給予尿激酶(南京南大藥業(yè)有限責任公司，批號：20160818或20170219)150萬單位溶于100 ml生理鹽水，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢。觀察組給予rhPro-UK(上海天士力藥業(yè)有限公司，批號：20150902或20161001)20 mg溶于10 ml生理鹽水中，3 min內(nèi)靜脈注射完畢；再將rhPro-UK 30 mg溶于90 ml生理鹽水，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢。兩組在靜脈溶栓前均給予阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg口服，并靜脈注射肝素60～80 U/kg，繼以12 U/(kg·h)靜脈滴注，監(jiān)測活化部分凝血活酶時間(APTT)為對照值的1.5～2.0倍(50～70 s)。

1.4觀察指標及方法

1.4.1臨床判定冠狀動脈再通標準[7]：①60～90 min內(nèi)抬高的ST段至少回落50%；②2 h內(nèi)胸痛癥狀明顯緩解；③輸入溶栓劑后2～3 h內(nèi)，出現(xiàn)加速性室性自主心律、房室或束支傳導(dǎo)阻滯突然改善或消失，或者下壁梗死患者出現(xiàn)一過性竇性心動過慢、竇房傳導(dǎo)阻滯伴或不伴有低血壓；④血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)的酶峰提前至發(fā)病14 h內(nèi)。具備上述2項或以上者考慮再通，但第2項與第3項組合不能判定為再通。同時每2 h監(jiān)測血清CK-MB值觀察CK-MB峰值及達峰時間，冠狀動脈再通時間為達到臨床判斷冠狀動脈再通標準的時間，通過計算平均值得出平均再通時間。

1.4.2冠狀動脈造影(CAG)評價冠狀動脈再通標準[7]：靜脈溶栓治療開始后24 h內(nèi)行CAG，梗死相關(guān)動脈的心肌梗死溶栓療法(TIMI)血流分級≥2級或3級判定為冠狀動脈再通。TIMI血流分級標準：0級為血管閉塞遠端無血流通過；1級為造影劑可部分通過堵塞部位，但是效果不明顯；2級為造影劑能進行再灌注，且能完全充盈動脈遠端，效果明顯，但速度慢于常人；3級為造影劑能進行再灌注，且能完全充盈動脈遠端，效果明顯，速度與常人無異。通過TIMI血流分級比較兩組的冠狀動脈再通率。

1.4.3心血管事件：記錄各種原因?qū)е碌乃劳?、再發(fā)心肌梗死、梗死后心絞痛、心力衰竭、休克、缺血性卒中。

1.4.4安全性終點：安全性終點為各種程度的出血事件，采用全球梗死相關(guān)動脈開通策略分級標準定義[8]，嚴重出血為顱內(nèi)出血或血流動力學受損且需要干預(yù)的出血；中度出血為需要輸血，但不導(dǎo)致血流動力學受損的出血；輕微出血為不符合嚴重和中度出血標準的出血。

2 結(jié)果

2.1臨床判定冠狀動脈再通和CK-MB變化情況 溶栓治療后觀察組ST段回落≥50%率為93.33%、臨床判定冠狀動脈再通率為91.11%，對照組分別為55.81%、53.49%。觀察組ST段回落≥50%率和臨床判定冠狀動脈再通率均顯著高于對照組(P<0.05)。溶栓治療后兩組的CK-MB峰值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組的CK-MB達峰時間和平均再通時間均顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組ST段抬高型心肌梗死患者溶栓后平均再通時間和CK-MB變化情況比較

2.2CAG評價冠狀動脈再通情況 觀察組CAG評價冠狀動脈再通率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組ST段抬高型心肌梗死患者的心肌梗死溶栓療法血流分級和再通率比較(例)

2.3心血管事件 患者溶栓后住院期間，對照組發(fā)生心力衰竭8例、休克1例、梗死后心絞痛3例、缺血性卒中1例、死亡1例；觀察組發(fā)生心力衰竭4例、休克1例、梗死后心絞痛1例，無缺血性卒中和死亡患者。

2.4安全性終點 對照組出現(xiàn)消化道出血1例、泌尿系統(tǒng)出血3例、腦出血1例，出血發(fā)生率為11.63%；觀察組出現(xiàn)消化道出血1例，出血發(fā)生率為2.22%。觀察組出血發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。僅腦出血患者為嚴重出血，出現(xiàn)死亡，其余患者均為輕微出血，對癥治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

急性心肌梗死發(fā)病急，病情重，病死率高，在發(fā)達國家和發(fā)展中國家都是常見的心血管疾病[9-10]。如何提高急性心肌梗死的救治效率，減少并發(fā)癥，改善患者預(yù)后成為臨床研究的重點。早期有效再灌注治療可挽救瀕死心肌，縮小梗死面積，減少患者并發(fā)癥，改善患者預(yù)后。PCI是恢復(fù)心肌再灌注的有效方法，但受就診醫(yī)院的醫(yī)療條件、地理位置和技術(shù)能力的限制，難以在我國眾多基層醫(yī)院推廣，尤其是急診PCI，很多醫(yī)院無法實施，如果進行轉(zhuǎn)院治療既耽誤患者時間，又增加轉(zhuǎn)院風險?；谖覈鴩榧癝TEMI救治現(xiàn)狀，早期溶栓結(jié)合轉(zhuǎn)院PCI是適合我國多數(shù)基層醫(yī)院的救治策略[11]。

溶栓藥物具有快捷、簡便、易行的優(yōu)點，可以做到早期優(yōu)化灌注，縮短心肌總?cè)毖獣r間。盡早實現(xiàn)再灌注可以保護梗死周圍正常心肌的功能，從而最大限度的限制和縮小梗死面積，降低病死率，改善患者預(yù)后和提高生活質(zhì)量[7-12]。溶栓治療可以改善病死率，但也被認為會增加出血風險。有研究顯示，進行溶栓治療的患者約有10%發(fā)生大出血，約1%發(fā)生顱內(nèi)出血[13]。正是因為如此，在臨床上很難決策是否應(yīng)用溶栓治療[14]。選擇一種療效確切，又具有很高安全性的溶栓藥物是關(guān)鍵。新一代溶栓藥物rhPro-UK，是尿激酶前體，屬于特異性纖溶酶原激活劑，可以優(yōu)先激活血栓纖維蛋白表面的纖溶酶原，而不激活血液中游離的纖溶酶原，從而避免產(chǎn)生全身性的出血、細胞毒性以及凝血系統(tǒng)異常等嚴重不良反應(yīng)，同時其溶栓治療的血管再通率高[15]。

在本研究中，觀察組臨床判定和CAG評價的冠狀動脈再通率均高于對照組，說明rhPro-UK具有很好的冠狀動脈再通率，結(jié)果與相關(guān)研究相符[16-18]。溶栓治療后觀察組和對照組的CK-MB峰值水平比較差異無統(tǒng)計學意義，而觀察組的CK-MB達峰時間、平均再通時間均顯著低于對照組，說明rhPro-UK再通時間優(yōu)于對照組，可以做到早期優(yōu)化灌注，更好更早的對梗死心肌實現(xiàn)再灌注，從而最大限度的限制和縮小梗死面積，降低病死率。

心血管事件方面，觀察組較對照組發(fā)生心力衰竭及梗死后心絞痛的例數(shù)少，且無缺血性卒中和死亡發(fā)生，說明rhPro-UK溶栓后發(fā)生心血管事件的概率低，安全性高。相關(guān)Meta分析對7篇文獻進行了匯總，亦證實rhPro-UK治療急性心肌梗死患者30 d心血管事件發(fā)生率低于尿激酶[11]。出血是溶栓治療的主要并發(fā)癥，尤其是腦出血，雖然發(fā)生率低，一旦出現(xiàn)可威脅患者生命，且沒有有效治療辦法。因此溶栓治療后是否出血，哪個部位出血，出血嚴重程度等與患者預(yù)后息息相關(guān)。本研究中，觀察組出血發(fā)生率顯著低于對照組。除對照組腦出血患者出現(xiàn)死亡外，其余出血均為輕微出血，對癥治療后均好轉(zhuǎn)。分析原因可能是rhPro-UK特異性的與血栓部位的纖維蛋白結(jié)合之后才表現(xiàn)出一定的生理活性，通過與血栓的特異性結(jié)合促進局部纖維蛋白的分解，因此對全身的影響較小，出現(xiàn)并發(fā)癥的概率更低，這也說明其具有更高的安全性，與其他相關(guān)研究結(jié)果一致[19-21]。

綜上所述，rhPro-UK對STEMI患者冠狀動脈的再通率高，出血風險小，安全性高。尤其適用于不能及時實行PCI和不具備PCI的基層醫(yī)院。同時本研究也存在一定局限性，一方面臨床資料均來源于單中心，未進行多中心臨床研究；另一方面，僅對患者溶栓后住院期間的有效性和安全性進行了評估，沒有進行遠期隨訪，應(yīng)在今后的研究中進行完善。