南京市高淳人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 趙偉偉 張守成 王柳清

南京市鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 王中原

盡管目前業(yè)界對難治性癲癎（intractable epilepsy，IE）的定義和理解各有不同，但都傾向于使用兩種以上抗癲癎藥物，且劑量為最大耐受量，用藥時(shí)間和方法均合理但患者仍有頻繁發(fā)作。這種癲癎對患者及其家庭均是沉重的打擊，帶來一系列個(gè)人心理問題及社會問題等。切除致癎灶雖然適用于此類患者，但只有約30%～50%的患者符合最終手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[1]，且手術(shù)有遺留神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)。隨著神經(jīng)電生理的發(fā)展，迷走神經(jīng)電刺激（vagus nerve stimulation，VNS）應(yīng)運(yùn)而生，成為一種治療難治性癲癎的新型物理治療方法。但是VNS發(fā)揮抑制癲癎作用的機(jī)制仍有待闡明，目前對VNS的研究集中于神經(jīng)放射學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)等方面，臨床應(yīng)用方面較局限，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為VNS只對某些癲癎發(fā)作類型或癲癎綜合征有效[2]，本文主要對VNS發(fā)揮作用的機(jī)制進(jìn)行闡述。

VNS的解剖基礎(chǔ)

迷走神經(jīng)是一種混合性神經(jīng)，包括感覺纖維（占80%）、特殊內(nèi)臟運(yùn)動纖維、副交感纖維等，也是行程最長、分布最廣的腦神經(jīng)，其傳入纖維中約80%來源于心臟、主動脈、肺臟、胃腸道等，約20%的傳出纖維屬于副交感神經(jīng)，另外迷走神經(jīng)也可支配喉部和咽部小肌肉而控制其隨意運(yùn)動[3]。迷走神經(jīng)傳出纖維胞體部分主要位于疑核和運(yùn)動神經(jīng)元背核。Cukiert等[4]研究提示傳入纖維源于睫狀神經(jīng)節(jié)并主要投射至孤束核（solitary nucleus，NST），主要由小直徑無髓鞘的C纖維組成，另有一小部分投射至小腦、延髓中央網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。其中，孤束核發(fā)出的神經(jīng)纖維可投射至丘腦、小腦、下丘腦、杏仁核、大腦皮層及邊緣系統(tǒng)等。

在對心臟的影響上，由于右側(cè)迷走神經(jīng)對竇房結(jié)的控制占優(yōu)勢，所以心率主要受右側(cè)迷走神經(jīng)影響。通過刺激迷走神經(jīng)可減慢竇房結(jié)的自律性，減慢房室傳導(dǎo)。為減輕對心臟的影響，VNS手術(shù)均在左側(cè)胸鎖乳突肌旁進(jìn)行[5]。

VNS抗癲癎機(jī)制

目前關(guān)于VNS發(fā)揮抗癲癎作用的機(jī)制及如何介導(dǎo)神經(jīng)信號傳導(dǎo)仍不得而知，結(jié)合近年文獻(xiàn)推測可能機(jī)制包括如下幾點(diǎn)。

一、解剖結(jié)構(gòu)直接聯(lián)系學(xué)說 孤束核是迷走神經(jīng)纖維的主要終止點(diǎn)，其周圍結(jié)構(gòu)如藍(lán)斑核、丘腦杏仁核、海馬、丘腦、島葉皮質(zhì)、網(wǎng)狀激活系統(tǒng)等，這些解剖結(jié)構(gòu)可影響癲癎發(fā)作的易感性，使癲癎發(fā)作的閾值升高。Garnett等[6]對接受VNS治療的患者進(jìn)行功能MRI成像研究發(fā)現(xiàn)，患者的雙側(cè)丘腦、島葉皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、中央后回、右顳上顳回和下枕回等腦區(qū)活動性增強(qiáng)。

二、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 Zabara等[5]對迷走神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其傳入纖維中含有興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸、天冬氨酸，還有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)包括GABA、乙酰膽堿及大量神經(jīng)肽等。而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，無論是興奮性遞質(zhì)增加還是抑制性遞質(zhì)減少均可導(dǎo)致癲癎事件，推測VNS可通過增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗癲癎作用?，F(xiàn)已有大量文獻(xiàn)證明去甲腎上腺素、5-羥色胺等可發(fā)揮抗癲癎的作用，推測VNS可能通過介導(dǎo)神經(jīng)元間去甲腎上腺素、5-羥色胺等的釋放而影響藍(lán)斑核、丘腦杏仁核等的功能變化。

三、腦血流改變學(xué)說 Garnett等[6]報(bào)道VNS可增加同側(cè)丘腦及扣帶回的腦血流量。Ko等[7]研究觀察到VNS后同側(cè)小腦、殼核及對側(cè)顳葉深部、丘腦等均有明顯血流量增加。Henry等[8]研究發(fā)現(xiàn)VNS后孤束核區(qū)、丘腦、下丘腦等均有不同程度的血流量增加，杏仁核、海馬等腦區(qū)有血流量減少，且丘腦及中央后回區(qū)域的腦血流量呈顯著性增加。其后Henry[9]等用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）研究表明，丘腦中的血流量是隨著左側(cè)VNS的增加而增加，且雙側(cè)丘腦血流量均有增加，這種正相關(guān)關(guān)顯示VNS可通過增加丘腦血流量、增加神經(jīng)突觸活性而降低癲癎發(fā)作頻率或嚴(yán)重程度。由于丘腦、深部顳葉、海馬邊緣系統(tǒng)與癲癎發(fā)作關(guān)系較大，目前腦血流的研究也集中于這兩個(gè)區(qū)域，隨著PET等檢查技術(shù)的日益完善，近年來有關(guān)VNS后腦血流改變的研究較多，匯總?cè)绫?。

四、免疫調(diào)節(jié)學(xué)說 Pavlov等[14]與Vonck等[15]認(rèn)為VNS作為一種外源性刺激，可激活促炎細(xì)胞因子，與神經(jīng)系統(tǒng)其它體液成分產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)而發(fā)揮抗癲癎效應(yīng)。迷走神經(jīng)可通過其傳入系統(tǒng)（下丘腦-垂體-腎上腺）影響腎上腺皮質(zhì)激素釋放而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，其傳入系統(tǒng)中主要激活的為膽堿能神經(jīng)元，通過傳出系統(tǒng)產(chǎn)生抑制促炎因子釋放的傳導(dǎo)信號而減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)[14]。

五、VNS抗癲癎的電生理機(jī)制 不同VNS刺激強(qiáng)度及刺激頻率可導(dǎo)致神經(jīng)元的去同步化、同步化及超同步化放電等，VNS抗癲癎的電生理機(jī)制可從基礎(chǔ)研究（動物實(shí)驗(yàn)）及臨床研究兩方面來進(jìn)行闡述。

1.動物實(shí)驗(yàn) 癲癎的電生理基礎(chǔ)是腦部神經(jīng)元的過度同步化放電，表現(xiàn)為臨床癲癎發(fā)作和腦電圖上的癎樣放電。既往動物實(shí)驗(yàn)主要研究刺激頸部迷走神經(jīng)后腦電圖的變化情況，由于刺激參數(shù)及麻醉深度的不同，動物腦波可表現(xiàn)為同步化EEG、去同步化EEG、快速眼動EEG及慢波等[15]，支持VNS有抗癲癎作用。其中，高頻刺激比低頻頻度高、脈沖寬、電流強(qiáng)度大、間歇時(shí)間短，高強(qiáng)度和高頻率（70 Hz）刺激無髓鞘的C纖維可引發(fā)去同步化EEG，低強(qiáng)度高頻（70 Hz）刺激可激活含髓鞘的神經(jīng)纖維，引發(fā)同步化EEG[16]。用20～50 Hz的高強(qiáng)度電刺激也可引發(fā)去同步化EEG。早在1961年Magnes等[17]發(fā)現(xiàn)大于30 Hz電刺激孤束核后可引發(fā)去同步化EEG，而1～17 Hz電刺激孤束核主要引發(fā)同步化EEG。由于癲癎發(fā)作主要以陣發(fā)性同步化異常腦電波為特點(diǎn)，故而通過VNS引發(fā)去同步化腦波可抑制癎性發(fā)作。在癲癎貓模型上可觀測到VNS可阻斷皮層尖波活動，也可終止癲癎狗模型（戊四氮和戊四唑誘發(fā)）的全面性強(qiáng)直發(fā)作[5]。Woodbury等[18]發(fā)現(xiàn)使用大于4 Hz的VNS可終止癲癎大鼠的癎性發(fā)作（由戊四氮、巰基己酸和電休克誘發(fā)）。以上這些研究發(fā)現(xiàn)VNS的抗癲癎效用主要是通過激活無髓的C纖維而產(chǎn)生的。長期慢性的VNS也可減少癲癎的發(fā)作次數(shù)，這在靈長類動物實(shí)驗(yàn)中已得到證實(shí)（由氧化鋁凝膠誘導(dǎo)的癲癎猴）[19]。綜上，高頻刺激的抗癲癎效果收益大于低頻刺激的抗癲癎效果。

表1 有關(guān)VNS刺激后腦血流改變的研究匯總

2.臨床試驗(yàn) 早期經(jīng)頭皮EEG發(fā)現(xiàn)VNS可終止患者的雙側(cè)節(jié)律性δ活動，Salinsky和Burchiel[20]曾研究了VNS對背景腦波的影響，定量分析顯示背景腦波并無異常變化。其他對VNS的電生理研究還有誘發(fā)電位等，Hammond等[21]曾報(bào)道VNS可誘發(fā)出高波幅的、呈全腦廣泛分布的誘發(fā)電位，但是對一例使用肌松劑的麻醉患者研究中，發(fā)現(xiàn)VNS并不能誘發(fā)出明顯的誘發(fā)電位，提示這種誘發(fā)電位更傾向是一種肌源性電位，而非皮層電位。Naritoku等[22]研究了慢性VNS對腦干聽覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位的影響，發(fā)現(xiàn)腦干聽覺誘發(fā)電位幾乎不受影響，其中對3例接受慢性VNS的患者和3例正常對照組患者的誘發(fā)電位研究發(fā)現(xiàn)，接受VNS的患者1個(gè)月后其N13到N20間隔期明顯延長，而接受苯妥英鈉、卡馬西平等抗癲癎藥物治療的患者?？捎^察到峰尖延長（interpeak latencies）現(xiàn)象，推測VNS可有類似效果。雖然高頻率的VNS刺激可導(dǎo)致聲音嘶啞、咽喉疼痛、咳嗽和呼吸困難等，但卻可以減少50%～60%的癲癎發(fā)作頻率，是一種治療難治性癲癎的姑息性手術(shù)治療方法[4]，對繼發(fā)性全身性兒童癲癎患者和某些類型的反射性癲癎患者尤為適用。

現(xiàn)今發(fā)展和展望

第一例VNS植入試驗(yàn)由Penry等在1988年實(shí)行[23]，1997年，VNS作為癲癎的輔助治療手段通過了美國FDA認(rèn)證[24]。2015年，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會癲癇專委會通過了《迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療癲癇的中國專家共識》[25]，現(xiàn)VNS已在全球70多個(gè)國家推廣應(yīng)用[26]。隨著技術(shù)的發(fā)展，VNS在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，除癲癎及癲癎持續(xù)狀態(tài)外，目前VNS還可作為抑郁癥、偏頭痛、慢性疼痛、認(rèn)知功能障礙、肥胖癥、糖尿病等的輔助治療方法。

總而言之，VNS是一種對患者相對友好的治療方法，其手術(shù)創(chuàng)面小，副作用少，無需患者太多配合，對合并智力低下的癲癎患者尤為適用。若臨床效果欠佳，其裝置也可去除或再次植入[27]。但與癲癎手術(shù)相比，VNS的姑息性和低療效仍不容忽視。進(jìn)一步研究VNS的作用機(jī)制，對腦內(nèi)致癎灶進(jìn)行精準(zhǔn)刺激，抑制其過度放電等，是VNS治療的主要目標(biāo)。