莫北溪 黃曉渝 黃德華 袁 祥 阮 敏

廣東省陽江市人民醫(yī)院心內(nèi)二科，廣東陽江 529500

全世界糖尿病患者約1.71億，到2030年，其發(fā)病率將會(huì)翻倍[1]。糖尿病在心力衰竭患者，尤其是在急性心力衰竭患者中很常見。糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增高[2-4]，其發(fā)生率＞40%[5]。然而，目前對(duì)于心力衰竭患者，最佳的糖尿病治療方案還不明確。一般認(rèn)為，心血管疾病患者對(duì)二甲雙胍耐受良好。盡管二甲雙胍用于心力衰竭患者的安全性仍然受到質(zhì)疑，但既往部分研究表明它會(huì)改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后[6-7]。然而，目前關(guān)于二甲雙胍對(duì)急性心力衰竭（AHF）患者的效果，仍缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。本研究旨在評(píng)估二甲雙胍治療對(duì)AHF合并2型糖尿?。―M）患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2014年10月～2016年5月于我院就診，診斷為AHF合并2型DM患者835例，根據(jù)是否使用二甲雙胍分為接受二甲雙胍和未接受二甲雙胍治療兩組。AHF診斷依據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南[8]。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；AHF合并2型DM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)疾?。唤诔鲅∈?；已接受血液或腹膜透析；肝或腎移植；惡性腫瘤；已知或可疑妊娠女性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 服用和未服用二甲雙胍患者的基線特征

1.2 方法

（1）記錄所有患者的人口統(tǒng)計(jì)信息、身高、體重、空腹血糖、血壓、糖尿病史等。同時(shí)詳細(xì)記錄所有2型DM患者的口服降糖藥（磺脲類藥物、二甲雙胍、噻唑烷二酮、二肽基肽酶4抑制劑和α葡萄糖苷酶抑制劑）的種類和服用方法。（2）抽血檢測所有患者的血常規(guī)，空腹血糖，糖化血紅蛋白（HbA1C）等臨床常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；住院期間完善超聲心動(dòng)圖檢查；（3）主要研究終點(diǎn)為全因死亡，次要研究終點(diǎn)為二甲雙胍對(duì)不同心力衰竭患者的療效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 研究人群的基線特征

研究人群的一般特征見表1。平均年齡（72±9）歲，其中女性占49.2%，缺血性占47.1%，LVEF＜50%占48.7%。糖化血紅蛋白中位值是7.2%（6.5～8.0）。接受二甲雙胍治療的患者表現(xiàn)出一些低風(fēng)險(xiǎn)的基線特征。他們年齡更小，心血管共存病少（包括缺血性心臟病病史），N端腦鈉利肽（NT-pro-BNP）水平低，估算腎小球?yàn)V過率高。而兩組間患者的生命體征、心電圖和超聲心動(dòng)圖無顯著差異；且HbA1C也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二甲雙胍治療的患者使用胰島素的比例較少。兩組患者在AHF治療方法上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 隨訪

平均隨訪時(shí)間是（1.4±0.6）年，死亡率達(dá)到40.0%。而接受二甲雙胍治療的患者死亡率顯著降 低：1.34（1.04 ～ 1.65） x10 vs.2.24（2.0 ～ 2.51）×10人 /年（P＜ 0.01）。Kaplan-Meier曲線顯示二甲雙胍降低遠(yuǎn)期死亡的療效從出院后第一個(gè)月即開始顯效（見圖1）。

圖1 生存曲線圖（A=未服用二甲雙胍；B=服用二甲雙胍）

2.3 多因素分析

多因素分析顯示，代謝調(diào)節(jié)和糖尿病治療有關(guān)的協(xié)變量（如HbA1c、胰島素和磺脲類藥物）與死亡率無顯著關(guān)系（HR：1.05，95%CI，0.97 ～ 1.13，P=0.201；HR：1.18，95%CI，0.92 ～ 1.50，P=0.187以及 HR：1.16，95%CI，0.90 ～ 1.51，P=0.258）。將HbA1c和糖尿病治療同時(shí)納入到多因素分析模型中，結(jié)果提示，二甲雙胍治療仍然能夠顯著降低遠(yuǎn)期的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.73，95%CI，0.56 ～ 0.94，P=0.015）。亞組分析顯示，對(duì)于不同年齡、性別、缺血病因、因AHF、左室射血分?jǐn)?shù)及入院治療史和腎功能的患者，二甲雙胍的效果具有同質(zhì)性。見表2。

表2 多因素分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍可用于治療AHF合并2型DM的患者。而且二甲雙胍治療可以顯著降低此類患者的遠(yuǎn)期死亡率。既往研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠改善慢性心力衰竭的預(yù)后[9-12]。最新的心力衰竭指南指出，二甲雙胍可作為糖尿病和心力衰竭患者的治療選擇（IIa C級(jí)建議），其耐受良好且效果顯著[13-15]。但是，關(guān)于二甲雙胍治療AHF患者療效的研究較少。本研究中，最有代表性的各亞組患者中，二甲雙胍的效果并無顯著性差異。有趣的是，二甲雙胍對(duì)腎功能不全的患者也有效，而這些患者正缺乏行之有效的治療方法。我們認(rèn)為二甲雙胍的作用與胰島素增敏效應(yīng)有關(guān)，能夠改善與胰島素抵抗及其有害效應(yīng)（包括內(nèi)皮功能紊亂、炎癥或氧化應(yīng)激水平增高）相關(guān)的疾病預(yù)后。

本研究同時(shí)具有一定的局限性。首先，這是一項(xiàng)單中心觀察性研究，其中存在一些混雜因素。如服用二甲雙胍的患者表現(xiàn)出一些低風(fēng)險(xiǎn)的基線特征。其次，我們無法闡明試驗(yàn)結(jié)果背后的病理生理機(jī)制。未來還需要進(jìn)一步的研究，尤其是需要校正更多變量的臨床實(shí)踐中，去闡明二甲雙胍和其它降糖藥物對(duì)近期發(fā)生AHF患者的效果。

二甲雙胍治療可以顯著改善AHF合并2型DM患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，本試驗(yàn)僅僅是一項(xiàng)觀察性研究，因此無法得到因果關(guān)系。未來還需要精心設(shè)計(jì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，去闡明二甲雙胍以及其他胰島素增敏藥物對(duì)治療合并糖尿病的心力衰竭患者的安全性和效果。