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(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052；2. 孟州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 焦作 454750)

胃腸道間質(zhì)瘤是一種常見(jiàn)的胃腸道間葉源腫瘤，近年來(lái)根據(jù)危險(xiǎn)度分級(jí)實(shí)施術(shù)前治療、手術(shù)、術(shù)后輔助治療、復(fù)發(fā)后治療的方案。目前，伊馬替尼是治療胃腸道間質(zhì)瘤的一線藥物，但是隨著耐藥問(wèn)題的出現(xiàn)，蘋(píng)果酸舒尼替尼逐漸在二線治療中得到廣泛的應(yīng)用。本研究選擇60例胃腸道間質(zhì)瘤患者進(jìn)行試驗(yàn)，探討蘋(píng)果酸舒尼替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1基本資料選擇2014年1月至2016年1月我院收治的晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者60例作為研究對(duì)象，男35例，女25例，年齡20～80(45.50±5.00)歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：存在客觀可測(cè)量病灶，ECOG≤3分，沒(méi)有活動(dòng)性出血的癥狀，沒(méi)有嚴(yán)重臟器功能障礙，至少服用舒尼替尼超過(guò)2個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：ECOG>3分；因短期內(nèi)死亡無(wú)法對(duì)隨訪者。

1.2治療方法所有患者之前均接受伊馬替尼治療，末次伊馬替尼口服結(jié)束24 h后開(kāi)始口服舒尼替尼，推薦的伊馬替尼治療方案為每天1次。初始劑量為50 mg·d-1，服藥4周，停藥2周。6周為1周期。用藥過(guò)程中對(duì)患者進(jìn)行密切的觀察。

1.3觀察指標(biāo)觀察并記錄患者蘋(píng)果酸舒尼替尼治療后的臨床效果、患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)、患者疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間。服藥后2周、4周和每周期結(jié)束時(shí)進(jìn)行檢查(血常規(guī)、肝功能、腎功能、甲狀腺功能)，結(jié)合CT檢查，對(duì)藥物的安全和療效進(jìn)行評(píng)估。采用RECIST 1.1評(píng)價(jià)實(shí)體瘤的近期療效，分為CR、PR、SD、PD，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。采用NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～5級(jí)[1]。疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是指患者從治療至出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間是指患者從治療到死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用s表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1蘋(píng)果酸舒尼替尼治療后的近期療效所有患者平均治療時(shí)間(10.00±5.00)個(gè)月，治療周期為(8.00±2.00)個(gè)，60例患者中，CR 5例，PR 10例，SD 35例，PD 10例，疾病控制率為83.33%。

2.2患者的不良反應(yīng)蘋(píng)果酸舒尼替尼的不良反應(yīng)主要有頭發(fā)顏色改變(18.33%)、中性粒細(xì)胞減少(23.33%)、血小板計(jì)數(shù)減少(20.00%)、甲狀腺功能減退(23.33%)。見(jiàn)表1。

表1 患者的不良反應(yīng)

2.3患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間患者疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為23～96(46.38±26.37)周，總生存時(shí)間為16～109(67.46±22.28)周。死亡患者原因主要為腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移或廣泛腹腔轉(zhuǎn)移。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，靶向藥物時(shí)代隨之而來(lái)。近年來(lái)，相繼出現(xiàn)多種靶向藥物，例如索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司等，在晚期腫瘤中得到廣泛的應(yīng)用。胃腸道間質(zhì)瘤可位于胃腸道和胃腸道外，是一種表達(dá)CD117的間葉源腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢(shì)。多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤的CKIT基因存在突變，這是導(dǎo)致胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)病和惡變的重要因素。一部分CKIT基因沒(méi)有突變的胃腸道間質(zhì)瘤患者還會(huì)存在血小板衍生生長(zhǎng)因子受體a基因突變。目前，治療GIST的惟一根治方法為手術(shù)切除，但是胃腸道間質(zhì)瘤容易復(fù)發(fā)，并且放、化療效果并不明顯。伊馬替尼是一種選擇性絡(luò)氨酸激酶抑制劑，效果較好，在胃腸道間質(zhì)瘤靶向治療中是常用的一線藥物。但是，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)初次采用伊馬替尼治療時(shí)存在一部分患者出現(xiàn)耐藥的情況。一般在伊馬替尼平均治療24個(gè)月后發(fā)生耐藥，而耐藥的問(wèn)題已經(jīng)成為胃腸道間質(zhì)瘤靶向治療的一大難點(diǎn)[2-3]。

耐藥包括2種，一種是原發(fā)性耐藥，即為經(jīng)過(guò)伊馬替尼初始治療無(wú)法獲得客觀有效的穩(wěn)定控制效果，在3～6個(gè)月病情惡化；另一種是繼發(fā)性耐藥，即為經(jīng)過(guò)伊馬替尼初始治療獲得穩(wěn)定控制，但是在6個(gè)月后出現(xiàn)病情惡化，與原發(fā)性耐藥對(duì)比，伊馬替尼的繼發(fā)性耐藥更為常見(jiàn)[4-8]。

目前，舒尼替尼已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于伊馬替尼耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤患者二線治療。蘋(píng)果酸舒尼替尼是一種口服的多靶點(diǎn)氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成、抗腫瘤活性的效果。伊馬替尼治療后進(jìn)展或不耐受的胃腸道間質(zhì)瘤患者，使用蘋(píng)果酸舒尼替尼治療的患者出現(xiàn)PD時(shí)間為27.3周，而安慰劑只有6.4周。蘋(píng)果酸舒尼替尼藥物分子小，可選擇性靶向多種絡(luò)氨酸激酶，其主要的結(jié)合靶點(diǎn)包括：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞因子受體、胎肝激酶、集落刺激因子受體等，一方面通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血小板生長(zhǎng)因子的受體進(jìn)行抑制而阻斷腫瘤心血管的形成，起著間接阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用；另一方面可直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖。根據(jù)本研究的結(jié)果，蘋(píng)果酸舒尼替尼治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤的CR病例比較少，主要原因?yàn)椋?)晚期腫瘤患者本身難以治愈；2)靶向藥物阻斷病灶血供，可以促使病灶萎縮，但是不能夠讓病灶完全消失。雖然本研究并無(wú)治療對(duì)照，但是其有效率明顯高于有關(guān)研究的干擾素一線治療有效率。在不良反應(yīng)方面，和單靶點(diǎn)藥物對(duì)比，蘋(píng)果酸舒尼替尼多靶點(diǎn)分子機(jī)制存在更多的潛在不良反應(yīng)，尤其需要注意血液學(xué)毒性、甲狀腺功能減退、心臟毒性、內(nèi)臟出血等比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述，蘋(píng)果酸舒尼替尼二線治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤療效確切，提高控制率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且不良反應(yīng)可耐受。