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(1.涿州市醫(yī)院放療科，河北 涿州 072750；2. 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤一科，北京 100048)

程序性死亡受體1(programmed death receptor-1，PD-1)主要表達于活化的T細胞上，是一種抑制性受體，與其配體PD-L1結(jié)合，可顯著抑制T細胞的活化和增值，并調(diào)節(jié)細胞因子的表達和分泌。PD-L1則廣泛表達于多種免疫細胞、上皮細胞、腫瘤細胞上。多種人類腫瘤細胞大量表達的PD-L1分子與患者臨床病理特征及預后緊密聯(lián)系。腫瘤細胞通過高表達PD-L1，與T細胞上的受體PD-1結(jié)合，傳遞負調(diào)控信號，導致腫瘤抗原特異性T細胞的誘導凋亡和免疫無能，使腫瘤細胞逃逸機體的免疫監(jiān)控和殺傷[1]。目前美國FDA批準的PD-1抑制劑有Nivolumab和Pembrolizumab[2-3]。PD-1抑制劑已經(jīng)在多種類型的腫瘤患者中獲得較好的療效[4-10]。本研究回顧性觀察30例采用PD-1抑制劑治療的晚期腫瘤患者，分析其臨床療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1臨床資料入組2015年7月至2017年12月解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院使用PD-1抑制劑(Pembrolizumab、Nivolumab)治療的晚期惡性腫瘤患者30例，其中霍奇金淋巴瘤8例、彌漫大B細胞淋巴瘤1例、肺癌14例、濾泡樹突狀細胞肉瘤1例、卵巢癌1例、食管癌1例、胃癌1例、膽管癌1例、腎癌1例；男20例，女10例；年齡13～88歲；PD-1抑制劑一線治療5例，二線治療7例，三線及以上治療18例；25例為單獨應(yīng)用PD-1抑制劑，5例聯(lián)合化療。所有患者至少具有一個可客觀評價病灶。

1.2治療方法所有患者均接受PD-1抑制劑(Pembrolizumab、Nivolumab)靜脈滴注治療，持續(xù)用藥至出現(xiàn)腫瘤進展或不可耐受的不良反應(yīng)，治療2周期(Pembrolizumab)或3周期(Nivolumab)后進行療效及不良反應(yīng)評價，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3評價標準根據(jù)RECIST實體腫瘤標準評價近期療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展。以完全緩解+部分緩解計算有效率，以完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定計算疾病控制率。疾病無進展生存時間是指患者接受該方案治療時至疾病進展或發(fā)生因為任何原因的死亡之間的時間。不良反應(yīng)根據(jù)化療藥物不良反應(yīng)分度標準進行評價。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較用Fisher確切概率法，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1近期療效所有患者使用PD-1抑制劑2周期(Pembrolizumab)或3周期(Nivolumab)后首次評價，完全緩解0例，部分緩解10例，疾病穩(wěn)定8例，疾病進展12例，有效率為33.3%(10/30)，疾病控制率為60.0%(18/30)。淋巴瘤亞組有效率66.7%，疾病控制率88.9%。肺癌亞組有效率28.6%，疾病控制率57.1%。見表1。

表1 30例患者的近期療效 n(%)

2.2疾病無進展生存時間截止2017年12月30日隨訪結(jié)束，18例患者出現(xiàn)疾病無進展生存時間終點事件，14例出現(xiàn)總生存時間終點事件，中位疾病無進展生存時間為102 d。淋巴瘤亞組中位疾病無進展生存時間為320 d。肺癌亞組中位疾病無進展生存時間為84 d。

2.3不良反應(yīng)全組不良反應(yīng)發(fā)生率53.3%，其中Ⅰ、Ⅱ度占90.9%，Ⅲ、Ⅳ度占9.1%。見表2。

表2 不良反應(yīng) n(%)

3 討論

PD-1和PD-L1免疫療法是通過藥物阻斷PD-1、PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞，雖然獲批治療的惡性腫瘤較多，但在不同類型的腫瘤患者中實際療效存在差異。一項Ⅲ期臨床試驗，試驗對象為305例局部晚期非小細胞肺癌，且PD-L1表達≥50%，沒有EGFR或ALK基因突變，比較PD-1抗體組與化療組的疾病無進展生存時間和總生存時間，結(jié)果顯示，在KEYNOTE-024研究中，一線應(yīng)用Pembrolizumab較化療組具有更好的疾病無進展生存時間和總生存時間，以及更輕的不良反應(yīng)[11]。目前國外的臨床試驗表明，對于沒有表皮生長因子受體及ALK基因突變的晚期非小細胞肺癌患者，PD-1抑制劑推薦為一線治療，效果優(yōu)于化療。對于晚期肺癌患者，無論有無PD-L1表達，都可以嘗試PD-1抑制劑治療。

PD-1抑制劑治療霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤或濾泡淋巴瘤的療效良好，但是作用機制不同。小劑量PD-1抑制劑可誘導某些淋巴瘤亞型的緩解?；羝娼鹆馨土龅膼盒约毎ǔ２槐磉_PD-1，但是有報道顯示PD-1陽性腫瘤浸潤淋巴細胞療效較好[12-13]。

有研究[14]報道259位晚期胃癌患者，二線、三線，甚至四線，單藥使用PD-1抑制劑(Pembrolizumab)，有效率11.2%，疾病控制率17.0%。其中PD-L1表達陽性患者的有效率高達15.5%，而PD-L1表達陰性患者的有效率只有5.5%。PD-1抑制劑在膀胱癌中也取得了可觀的成績。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗表明PD-1抑制劑在不適合使用含順鉑化療的晚期患者中發(fā)揮著重要作用[4]。

本研究30例晚期惡性腫瘤患者中，有效率33.3%，疾病控制率60.0%，中位疾病無進展生存時間為102 d。其中淋巴瘤亞組有效率為66.7%，疾病控制率為88.9%。肺癌亞組有效率為28.6%，疾病控制率為57.1%。肺癌亞組14例患者中4例使用PD-1治療后部分緩解，均是與化療聯(lián)合治療，另肺癌亞組PD-L1表達陽性患者有效率為55.6%(5/9)。有研究表明在未經(jīng)挑選的晚期患者中，單獨使用PD-1抑制劑，有效率10%～30%。本研究整體有效率尚可，考慮與本研究中淋巴瘤及肺癌病例數(shù)較多有關(guān)，且肺癌患者一部分檢測PD-L1作為治療篩選條件。雖然有些類型的惡性腫瘤疾病控制率偏低，但PD-1抑制劑對絕大多數(shù)腫瘤都可以嘗試使用。為了進一步提高有效率，聯(lián)合治療是趨勢。

由于不同腫瘤對PD-1抑制劑治療的有效率差異較大，篩選適合治療的病例顯得尤為重要，研究表明有4種情況使患者更加適合使用PD-1抑制劑：1)患者的PD-L1表達程度高：PD-L1陽性病例比PD-L1陰性病例具有更好的反應(yīng)率，陽性病例反應(yīng)率約是陰性病例的1.5～3倍(因腫瘤類型、治療方案的不同而不同)。多項關(guān)于PD-L1檢測的臨床試驗表明，PD-L1表達水平對預測免疫治療在非小細胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等多瘤種的療效上都起到重要作用[1, 5, 12, 14]；2)腫瘤突變負荷：在2017年世界肺癌大會上公布的一項研究顯示：211例患者有腫瘤突變負荷，其中高突變負荷患者當中，Nivolumab單用的總應(yīng)答率為21%，聯(lián)用(與Yervoy聯(lián)用)應(yīng)答率為46%。而在中、低突變負荷的患者中，Nivolumab單用1 a總生存率只有26%、22%。不過，結(jié)直腸癌是一個例外，結(jié)直腸癌具有較高的腫瘤突變負荷，卻對免疫療法的總體應(yīng)答較低[15-17]；3)dMMR/MSI-H類型的實體瘤患者：5項多中心單臂研究，共有149例dMMR/MSI-H腫瘤患者參與。這些患者一共有15種不同類型的實體瘤：小細胞肺癌、胰腺癌、胃癌、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌等?；颊哂行蕿?9.6%，48例患者獲得部分緩解，11例患者獲得完全緩解，其中緩解時間達到半年以上的患者超過了78%。在90位結(jié)直腸癌患者中，患者緩解率為36%，其他14種不同惡性腫瘤患者(n=59例)總體緩解率為46.5%[18-19]；4)曾接受過放療的患者：放療會活化免疫系統(tǒng)中與免疫治療耐藥相關(guān)的關(guān)鍵部分，很多腫瘤細胞并不表達MHC-I分子、或表達水平較低，而放療可以上調(diào)這類分子以及腫瘤相關(guān)抗原的表達。放療聯(lián)合不同形式的免疫治療如PD-1抑制劑可以起到改善腫瘤局部控制、并誘導產(chǎn)生具有記憶功能的特異性抗腫瘤免疫效果。進行過顱腦外照射的患者，其6個月疾病無進展生存率為54%，而未行顱腦外照射患者的這一比例僅為21%[20]。

PD-1抑制劑的不良反應(yīng)相比于傳統(tǒng)放化療要小得多，嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率降低一半甚至更多。并不是說PD-1抑制劑就毫無風險，大約5%～10%的患者，會出現(xiàn)嚴重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者會出現(xiàn)垂體炎和甲狀腺減退癥。對于不同部位的免疫相關(guān)毒性的出現(xiàn)似乎有規(guī)律可循，皮膚毒性通常用藥后2～3周開始出現(xiàn)，胃腸道毒性通常用藥后5周左右出現(xiàn)，肝臟和內(nèi)分泌毒性通常用藥后6周左右出現(xiàn)上述免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故[21-22]。本研究中有1例關(guān)節(jié)炎及1例間質(zhì)性肺炎出現(xiàn)Ⅲ度不良反應(yīng)，給予激素治療后癥狀改善，其中發(fā)生間質(zhì)性肺炎的患者終止治療，發(fā)生關(guān)節(jié)炎的患者使用激素后繼續(xù)PD-1抑制劑治療。另有1例小細胞肺癌的患者使用PD-1抑制劑4周期后出現(xiàn)食管-氣管瘺，行食道支架后繼續(xù)PD-1治療，但后期因反復肺部感染、呼吸功能衰竭而死亡。

PD-1抑制劑治療晚期惡性腫瘤有一定療效，但在不同類型的腫瘤中療效存在差異，淋巴瘤患者療效最優(yōu)，由于病例數(shù)較少，可能存在主觀選擇偏倚及其他混雜因素。盡管其耐受性良好，嚴重不良反應(yīng)少見，但因其阻斷免疫抑制通路的同時，可累及絕大多數(shù)正常組織，引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)多且復雜，對于臨床醫(yī)師而言應(yīng)該提高警惕，不僅僅關(guān)注抗腫瘤療效，對不良反應(yīng)，也要予以重視，做到早診斷早治療，降低危險，改善預后。