張溫婧，李建立，容俊芳

(河北省人民醫(yī)院麻醉科，石家莊 050051)

預(yù)防性鎮(zhèn)痛與其他的鎮(zhèn)痛方式相比，是通過聯(lián)合應(yīng)用不同機制的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方法為患者進行全程鎮(zhèn)痛，其更強調(diào)鎮(zhèn)痛措施的實施質(zhì)量和持續(xù)時間，使患者獲得最有效的傷害性應(yīng)激控制和鎮(zhèn)痛。胸腔鏡手術(shù)術(shù)后常有中度到重度疼痛，考慮到老年高血壓患者心血管系統(tǒng)退行性病變,疼痛會進一步加重心腦血管意外的發(fā)生,因此圍術(shù)期預(yù)防性鎮(zhèn)痛管理顯得尤為重要。右美托咪定作為一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗炎的作用[1]。大量研究表明術(shù)中持續(xù)靜脈泵注右美托咪定可以減輕患者應(yīng)激反應(yīng)，減少其術(shù)后鎮(zhèn)痛需求[2],降低其蘇醒期躁動的發(fā)生率[3]。最新研究證實地佐辛具有獨特的分子藥理學(xué)結(jié)構(gòu)，它是部分μ受體激動劑、κ受體拮抗劑、去甲腎上腺素及5-羥色胺再攝取抑制劑[4]。本研究擬評價右美托咪定復(fù)合地佐辛用于胸腔鏡下肺葉切除術(shù)老年高血壓患者的預(yù)防性鎮(zhèn)痛效果，為臨床提供用藥參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取河北省人民醫(yī)院行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者80例，性別不限，年齡65～80歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為18.5～23.9 kg/m2,美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologist,ASA)分級Ⅱ或Ⅲ級，既往有高血壓病史5年以上，平日正規(guī)服用抗高血壓藥物治療，血壓控制在150/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，未見明顯靶器官損害。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心動過緩和病竇綜合征；(2)明顯心、腦、肝、腎等重要器官疾患；(3)休克和電解質(zhì)紊亂；(4)神經(jīng)病史、阿片類藥物成癮史。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

患者入室后常規(guī)建立上肢靜脈通道，右肘靜脈行靜脈留置針以備術(shù)中采集血樣，局麻下行左側(cè)橈動脈穿刺置管，監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓、心電圖、血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓及腦電雙頻指數(shù)。常規(guī)麻醉誘導(dǎo)后插入雙腔支氣管導(dǎo)管(35～39 F),用纖維支氣管鏡確定雙腔支氣管導(dǎo)管位置正確后,連接麻醉機行機械通氣。4組患者均采用靜吸復(fù)合麻醉方式。進入麻醉恢復(fù)室(postanesthesia care unit,PACU)開啟經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intra-venous analgesia,PCIA)泵，配方為酒石酸布托啡諾注射液0.2 mg/kg+鹽酸托烷司瓊注射液15 mg，加生理鹽水稀釋至100 ml，背景劑量1 ml/h，單次自控劑量2 ml，鎖定時間15 min?；颊咛K醒期間平均動脈壓波動幅度超過基礎(chǔ)值的20%，心率波動幅度超過基礎(chǔ)值的30%為發(fā)生心血管事件,及時對癥處理。

1.3 分組

本研究采用隨機數(shù)字表法分為4組：右美托咪定組(DEX組)、地佐辛組(DEZ組)、右美托咪定+地佐辛組(DD組)、對照組(C組)，每組20例。DEX組于手術(shù)開始至縫皮時靜脈輸注右美托咪定0.4 μg/(kg·h)；DEZ組于麻醉誘導(dǎo)前15 min及縫皮時靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg；DD組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg，繼從手術(shù)開始至縫皮時靜脈輸注右美托咪定0.4 μg/(kg·h)，同時縫皮時靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg；C組給予等容量的生理鹽水。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)記錄4組患者的年齡、性別、BMI、術(shù)中出血量、術(shù)中輸液量、手術(shù)時間、自主呼吸恢復(fù)時間、蘇醒時間、拔管時間。(2)分別于麻醉誘導(dǎo)前20 min(T1)，縫皮時(T2)，拔除氣管導(dǎo)管后即刻(T3)、5 min(T4)、30 min(T5)采集患者肘靜脈血3 ml，加入含有EDTA-2K抗凝劑的試管中，標(biāo)本以1000轉(zhuǎn)/min 離心30 min，取上清液保存于-80℃冰箱備檢。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測血漿中去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)的濃度，檢測試劑盒購自蘇州卡爾文生物科技有限公司。(3)分別記錄4組患者拔除氣管導(dǎo)管后5 min(T4)、30 min(T5)、60 min(T6)各時點的Ramsay 鎮(zhèn)靜評分(1分表示患者不安靜，煩躁；2分表示患者安靜合作，可對醫(yī)務(wù)人員指令做出反應(yīng)；3分表示患者嗜睡，可聽從醫(yī)務(wù)人員指令；4分表示患者處于睡眠狀態(tài)，可被喚醒；5分表示患者入睡，對呼喚反應(yīng)遲鈍；6分表示患者處于深睡狀態(tài)，呼喚不醒。Ramsay鎮(zhèn)靜評分>5分為鎮(zhèn)靜過度)及蘇醒期躁動程度(無：患者安靜合作；輕度：患者被詢問時主述不適但不伴有行為反應(yīng)；中度：患者主動表示不適，行為反應(yīng)偶有；重度：患者主訴較不適且頻繁有行為反應(yīng))。(4)分別記錄4組患者術(shù)后1 h(T7)、4 h(T8)、12 h(T9)、24 h(T10)視覺模擬評分(visual analogue score,VAS)(無痛分值是0；輕度疼痛分值是1～3分；中度疼痛分值是4～6分；重度程度疼痛分值是7～10分；VAS評分<3分鎮(zhèn)痛有效)及術(shù)后24 h PCIA泵按壓次數(shù)和背景輸注總量。(5)記錄4組患者術(shù)后高血壓、低血壓、心動過速、心動過緩、惡心、嘔吐、呼吸抑制的不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 4組患者一般情況比較

4組患者年齡、性別、BMI、術(shù)中失血量、術(shù)中輸液量、手術(shù)時間、自主呼吸恢復(fù)時間、蘇醒時間、拔管時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 4組患者不同時間點血漿中去甲腎上腺素濃度比較

與C組比較，DEX、DEZ、DD組患者在T2～T5時血漿中NE濃度均降低(P<0.05)。與DEX組和DEZ組比較，DD組患者在T2～T5時血漿中NE濃度明顯降低(P<0.05；表2)。

2.3 4組患者蘇醒期躁動發(fā)生情況比較

與C組比較，DEX、DEZ、DD組患者在T4～T6時Ramsay鎮(zhèn)靜評分升高，蘇醒期躁動程度降低(P<0.05)。與DEX組和DEZ組比較，DD組患者在T4～T6時Ramsay鎮(zhèn)靜評分明顯升高，蘇醒期躁動程度降低(P<0.05；表3，表4)。

表1 4組患者一般情況比較

DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine; BMI: body mass index

表2 4組患者不同時間點血漿中去甲腎上腺素濃度比較

NE: norepinephrine; DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine; T1: 20 min prior to the induction of anesthesia; T2: at the time of suturing; T3: immediately post-extubation; T4: 5 min post-extubation; T5: 30 min post-extubation. Compared with control group,*P<0.05; compared with DEX group,#P<0.05; compared with DEZ group,△P<0.05

表34組患者不同時間點Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較

Table 3 Comparison of the Ramsay scores at different

time points among four groups (n=20,

DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine; T4: 5 min post-extubation; T5: 30 min post-extubation; T6: 60 min post-extubation. Compared with control group,*P<0.05; compared with DEX group,#P<0.05; compared with DEZ group,△P<0.05

表44組患者蘇醒期躁動程度比較

Table 4 Comparison of the emergence agitation degreeamong
four groups (n=20,n)

Group NoneMildModerateSevereControl2693DEX?13430DEZ?12440DD?#△19100

DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine. Compared with control group,*P<0.05; compared with DEX group,#P<0.05; compared with DEZ group,△P<0.05

2.4 4組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較

與C組比較，DEX、DEZ、DD組患者在T7～T10時VAS評分降低，術(shù)后24 h PCIA泵按壓次數(shù)和背景輸注總量減少(P<0.05)。與DEX組和DEZ組比較，DD組患者在T7～T10時VAS評分明顯降低，術(shù)后24 h PCIA泵按壓次數(shù)和背景輸注總量明顯減少(P<0.05；表5)。

2.5 4組患者術(shù)后不良反應(yīng)情況比較

4組患者無低血壓、心動過緩、呼吸抑制發(fā)生。與C組比較，DEX、DEZ、DD組患者高血壓、心動過速、惡心和嘔吐發(fā)生率降低(P<0.05)。與DEX組和DEZ組比較，DD組患者高血壓以及惡心和嘔吐發(fā)生率降低(P<0.05；表6)。

3 討 論

右美托咪定短時間內(nèi)大劑量輸注可激活血管平滑肌上的α2腎上腺素能受體，導(dǎo)致血管收縮引起血壓升高[5]，特別是用于老年患者[6]?？紤]到老年高血壓患者對于藥物的耐受性，本試驗參考文獻[7]，右美托咪定不給予短時間內(nèi)的負荷劑量，以0.4 μg/(kg·h)從手術(shù)開始至縫皮時持續(xù)靜脈泵注。本試驗參考臨床劑量及預(yù)試驗結(jié)果，于麻醉誘導(dǎo)前15 min及縫皮時靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg。

手術(shù)后疼痛及拔管期的應(yīng)激反應(yīng)可使機體發(fā)生一系列神經(jīng)內(nèi)分泌變化，主要表現(xiàn)為交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)以及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)興奮，NE是由腎上腺髓質(zhì)分泌，其濃度高低可反映機體疼痛應(yīng)激程度。

表5 4組患者不同時間點VAS評分及術(shù)后24 h PCIA泵按壓次數(shù)和背景輸注總量比較

DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine. VAS: visual analogue score; PCIA: patient controlled intravenous analgesia; T7: 1 h postoperation; T8: 4 h postoperation; T9: 12 h postoperation; T10: 24 h postoperation. Compared with control group,*P<0.05; compared with DEX group,#P<0.05; compared with DEZ group,△P<0.05

表6 4組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較

DEX: dexmedetomidine; DEZ: dezocine; DD: dexmedetomidine+dezocine. Compared with control group,*P<0.05; compared with DEX group,#P<0.05; compared with DEZ group,△P<0.05

本研究發(fā)現(xiàn)單純性術(shù)中給予右美托咪定、術(shù)前及縫皮時給予地佐辛或復(fù)合用藥均可降低患者血漿中NE濃度，但二者復(fù)合用藥較單獨用藥效果更佳，其結(jié)果進一步證實右美托咪定復(fù)合地佐辛可為老年高血壓患者提供更好的傷害性應(yīng)激控制。

機體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時釋放的致痛物質(zhì)可以使突觸后的背角神經(jīng)元的敏感性增強，以致形成中樞敏化，因患者在蘇醒期大腦中樞已處于局灶性中樞敏化狀態(tài)，影響其感覺判斷能力，從而出現(xiàn)蘇醒期躁動[8]。本研究發(fā)現(xiàn)與DEX組和DEZ組比較，DD組患者在T4～T6時Ramsay鎮(zhèn)靜評分明顯升高，僅有1例患者發(fā)生輕度的蘇醒期躁動，其結(jié)果進一步說明右美托咪定復(fù)合地佐辛可更好地抑制疼痛刺激向中樞的傳導(dǎo)，防止中樞敏化的形成，從而減少老年高血壓患者蘇醒期躁動的發(fā)生,其相關(guān)機制可能與兩種藥物復(fù)合應(yīng)用產(chǎn)生的協(xié)同作用或相加作用有關(guān)。

另外本研究通過比較患者術(shù)后24 h的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)與DEX組和DEZ組比較，DD組患者術(shù)后24 h各時間點的VAS評分明顯降低，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用量明顯減少，且術(shù)后高血壓、惡心和嘔吐的發(fā)生率明顯降低，說明右美托咪定復(fù)合地佐辛用于老年高血壓患者在產(chǎn)生更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的基礎(chǔ)上，有助于減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，其機制與右美托咪定增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效能、減少阿片類藥物的術(shù)后不良反應(yīng)[9,10]、同時與激動α2腎上腺素能受體和μ受體產(chǎn)生的協(xié)同作用有關(guān)[11]。

綜上所述，右美托咪定復(fù)合地佐辛用于老年高血壓患者胸腔鏡手術(shù)可產(chǎn)生良好的預(yù)防性鎮(zhèn)痛效果，有助于減輕應(yīng)激反應(yīng)，減少蘇醒期躁動，降低術(shù)后疼痛程度。但本研究尚存在一定的局限性：(1)本試驗未能對兩種藥物不同劑量復(fù)合應(yīng)用的效果進行比較，兩種藥物復(fù)合應(yīng)用的適宜劑量仍需進一步研究；(2)本試驗是小樣本研究，以后仍需進行大樣本、多中心、前瞻性研究；(3)由于臨床工作的限制和患者術(shù)后相關(guān)科室的不同管理模式，尚未對患者術(shù)后康復(fù)相關(guān)指標(biāo)和總體醫(yī)療費用做相關(guān)分析。