尹冬青 黃 芳 趙安全 王群松 馬雁冰 陳進(jìn)東 李寶君 都 弘 賈竑曉

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 北京市中西醫(yī)結(jié)合精神衛(wèi)生研究所 北京腦重大疾病研究院精神分裂癥研究所 精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100088；2.廈門市仙岳醫(yī)院，福建廈門 361012； 3.唐山市精神衛(wèi)生中心 唐山市第五醫(yī)院，河北唐山 063000；4.無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心，江蘇無(wú)錫 214063；5.洛陽(yáng)市第五人民醫(yī)院，河南洛陽(yáng) 471000；6.西安市精神衛(wèi)生中心，西安 710061；7.沈陽(yáng)市精神衛(wèi)生中心，沈陽(yáng) 110168)

精神分裂癥是一種常見(jiàn)的精神系統(tǒng)疾病，屬于重癥精神病，占住院患者的50%，其終身患病率為1%[1]。精神藥物的出現(xiàn)使很多精神病患者獲益，精神分裂癥首次發(fā)病即開(kāi)始接受西藥治療的人群在逐漸增加[2]，但西藥在有效控制患者精神癥狀的同時(shí)也帶來(lái)了很多不良反應(yīng)，降低患者服藥的依從性和生活質(zhì)量，中醫(yī)藥治療精神分裂癥有一定療效[3]，不良反應(yīng)小，有一定的社會(huì)需求。辨證論治是中醫(yī)的精髓，是提高中醫(yī)療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此證候研究也是中醫(yī)研究的重要部分，目前對(duì)精神分裂癥中醫(yī)證候的研究多集中在辨證分型規(guī)律和特征歸納上[4-6]，由于缺乏客觀的、量化的和便于操作的證型判定標(biāo)準(zhǔn)，因此阻礙了中醫(yī)藥科研在該領(lǐng)域的應(yīng)用。證候要素是構(gòu)成證候的最小單元，其數(shù)量少，名稱明確，能簡(jiǎn)明扼要地反映疾病的病位和病性[7]，容易進(jìn)行量化和標(biāo)準(zhǔn)化。本研究通過(guò)多中心和橫斷面調(diào)查的方法收集精神分裂癥患者的基本情況、中醫(yī)癥狀、體征等資料，以證候要素為核心，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)中醫(yī)四診信息進(jìn)行處理，制作證候要素辨證量表，為精神分裂癥的中醫(yī)證候診斷及療效評(píng)價(jià)提供可行的、實(shí)用性的標(biāo)準(zhǔn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究所收集的資料來(lái)源于全國(guó)7家精神?？漆t(yī)院的門診與住院患者，這7家醫(yī)院分別為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院、西安市精神衛(wèi)生中心、唐山市第五醫(yī)院、無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心、廈門市仙岳醫(yī)院、洛陽(yáng)榮康醫(yī)院、沈陽(yáng)市精神衛(wèi)生中心。本研究共篩選精神疾病患者421例，其中符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)并愿意接受問(wèn)卷調(diào)查的病例302人，入選年齡為18～60歲，平均年齡(29.7±11.1)歲，其中男性169例(占56%)；民族以漢族為主，共283例(占93.7%)，少數(shù)民族19例(占6.3%)；文化程度：小學(xué)及以下29例(占9.6%)，初中148例(占49%)，高中28例(占9.3%)，大專及以上97例(占32.1%)；婚姻狀況：未婚218例(占72.2%)，已婚65例(占21.5%)，離異14例(占4.6%)，喪偶5例(占1.7%)；職業(yè)類別：干部18例(占6.0%)，學(xué)生83例(占27.5%)，自由職業(yè)者103例(占34.1%)；起病形式：急性64例(占21.2%)，亞急性80例(占26.5%)，慢性158例(占25.3%)。病例收集時(shí)間為2014年3月至2017年3月。

1.2 研究方法

1.2.1 精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)[8]中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲，性別、種族不限；③無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及嚴(yán)重語(yǔ)言或聽(tīng)力障礙；④智力發(fā)育正常(智商>100分)⑤陽(yáng)性和陰性癥狀綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)評(píng)定>35分。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①腦器質(zhì)性疾病及全身疾病或精神活性物質(zhì)所致精神障礙患者；②合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病如心腦血管疾病等的精神分裂癥患者；③合并抑郁、人格障礙等其他精神障礙者；④未配合課題組調(diào)查員行中醫(yī)相關(guān)癥狀、舌脈象采集者。

1.2.4 證候要素的判定方法

參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》[9]和朱文峰主編的《中醫(yī)診斷學(xué)》[10]中病位和病性類證候要素的表現(xiàn)，由2名副主任以上職稱的臨床醫(yī)生對(duì)聚類分析的結(jié)果和因子分析的結(jié)果進(jìn)行判定，同時(shí)對(duì)證候要素對(duì)應(yīng)的證-癥關(guān)系進(jìn)行取舍，判斷302例精神分裂癥患者中醫(yī)證候要素。

1.2.5 調(diào)查內(nèi)容、方法和質(zhì)量控制

課題組在既往文獻(xiàn)研究和專家調(diào)研基礎(chǔ)上，結(jié)合《證素辨證學(xué)》[11]中的相關(guān)內(nèi)容，制定“精神分裂癥中醫(yī)證候調(diào)查表”，涉及中醫(yī)四診信息172條。調(diào)查表共分為3個(gè)部分，第一部分為患者基本信息，包括一般人口學(xué)資料，疾病史、用藥史、家族史等；第二部分為精神科相關(guān)量表，包括簡(jiǎn)明精神評(píng)定量表(Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS)、PANSS、精神分裂癥精神癥狀調(diào)查表、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)；第三部分是精神分裂癥中醫(yī)證候調(diào)查表，包括中醫(yī)四診信息102條，分別為精神亢奮、躁擾不寧、多言善動(dòng)、煩躁易怒、心神不定、躁妄罵戾、坐臥不寧、兩目怒視、煩躁不安、多思善意、思維敏捷、語(yǔ)無(wú)倫次、妄見(jiàn)妄言、反應(yīng)遲鈍、寡言少語(yǔ)、獨(dú)坐呆愣、哭笑無(wú)常、少氣懶言、倦怠嗜臥、神疲乏力、頭腦昏沉、頭痛、頭身困重、面色穢濁、面色蒼白、面色萎黃、面色紅赤、面部痤瘡、兩目干澀、視物模糊、耳鳴、眼瞼色暗、口唇色淡、口唇色紅、口唇色暗、口舌干燥、口苦、口臭、善忘、心悸、胸悶、兩脅脹痛/竄痛/脹悶不舒、噯氣、反酸、胃脘脹悶、惡心、腹脹、腹痛、腰痛、手足不溫、腰酸、惡寒喜暖、肢體震顫、手足心熱、五心煩熱、便溏、便干便秘、便軟便秘、尿頻、自汗、盜汗、性欲亢進(jìn)、性欲低下、月經(jīng)不調(diào)、入睡困難、易醒、早醒、易驚醒、多寐、消谷善饑、舌質(zhì)紅、舌質(zhì)淡、舌質(zhì)暗、舌尖紅、舌有芒刺、舌體胖大、舌體瘦小、舌有齒痕、舌下靜脈迂曲、舌有瘀點(diǎn)瘀斑、舌苔薄、舌苔厚、舌苔膩、舌苔白、舌苔黃、舌干燥、舌有裂紋、剝苔、潰瘍、脈浮、脈沉、脈遲、脈數(shù)、脈滑、脈洪、脈澀、脈弱、脈無(wú)力以及專家證候要素提取表，包括病性類證候要素如氣虛、氣滯/氣郁、氣逆、血虛、血瘀、血熱、血寒、陰虛、陽(yáng)虛、痰、火熱，病位包括心、肝、脾、腎、胃、膽等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用EpiData 3.1建立數(shù)據(jù)庫(kù)，四診信息表中的“有”和“無(wú)”，轉(zhuǎn)換成1和0，由雙人同時(shí)錄入，經(jīng)核查無(wú)誤后以Microsoft Excel 2010導(dǎo)出調(diào)查問(wèn)卷中相關(guān)分析資料。采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，患者的一般信息和中醫(yī)四診信息采用頻數(shù)分析和描述性分析的方法，根據(jù)慣例將其中>10%的條目予以保留[12-13]，中醫(yī)證候要素的提取采用因子分析，因子分析采用Bartlett球形檢驗(yàn)、Kaiser-Meyer-Olkin(KMO)統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行適用性檢驗(yàn)，載荷數(shù)>0.4為入選條件。然后運(yùn)用二項(xiàng)Logistic回歸分析對(duì)條目進(jìn)行再次篩選，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化估計(jì)值確定條目權(quán)重，根據(jù)各證候要素所包含的四診信息，以及不同四診信息權(quán)重系數(shù)的不同，對(duì)302例患者進(jìn)行重新打分，以專家辨證所得的證候要素為狀態(tài)變量 (Y)，以重新打分所獲得的證候要素分值作為檢測(cè)變量(X)進(jìn)行受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線分析，計(jì)算曲線面積，根據(jù)ROC曲線移動(dòng)診斷界點(diǎn)，結(jié)合靈敏度和特異度確定診斷閾值，為了實(shí)現(xiàn)各證候要素診斷量表閾值的統(tǒng)一性，犧牲了部分證候要素的靈敏度或特異度,將不同量表的診斷閾值確定為統(tǒng)一值。

2 結(jié)果

2.1 精神分裂癥中醫(yī)四診信息頻數(shù)分析

對(duì)102條中醫(yī)四診信息進(jìn)行頻數(shù)分析，按照慣例將其中>10%的條目予以保留，共計(jì)73條，其中出現(xiàn)頻率>40%條目分別為心神不定、胸脅脹滿/痛、急躁易怒、舌苔薄白、倦怠乏力、頭暈、精神亢奮、入睡困難、脈數(shù)、舌質(zhì)淡、心悸、語(yǔ)無(wú)倫次、舌邊有齒痕、大便干結(jié)等，詳見(jiàn)表1。

2.2 中醫(yī)四診信息的因子分析

2.2.1 KMO值檢測(cè)與公因子的確立

將頻率>10% 的中醫(yī)四診信息條目進(jìn)行因子分析，Bartlett 檢定P=0.000， KMO檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為0.781>0.5適合做因子分析，其結(jié)果可以接受。根據(jù)方差分解表和碎石圖(圖略)表明前面15個(gè)公因子能解釋75個(gè)指標(biāo)的75.399%，因此確定提取公因子為14個(gè)。

2.2.2 因子分析矩陣表

對(duì)入選的四診信息資料采用選擇最大似然估計(jì)法進(jìn)行提取公因子， 按累計(jì)貢獻(xiàn)率大于70%或特征值大于1以確定因子數(shù)目，經(jīng)方差最大正交旋轉(zhuǎn)法， 迭代20次收斂所得旋轉(zhuǎn)變化后形成因子載荷矩陣(表略)。 根據(jù)癥狀在各公因子載荷的不同，選取載荷系數(shù)較大(>0.4)的中醫(yī)四診信息，提取中醫(yī)四診信息條目，具體見(jiàn)表2。雖然根據(jù)矩陣表可提取14個(gè)公因子，但后面5個(gè)公因子根據(jù)專家判定相應(yīng)四診信息較少且無(wú)臨床意義，故予以舍去取9個(gè)公因子。

2.3 精神分裂癥中醫(yī)證候要素提取及證-癥關(guān)系

根據(jù)因子分析的結(jié)果并結(jié)合臨床實(shí)際,由專家協(xié)商確定證候要素及其所對(duì)應(yīng)的中醫(yī)四診信息條目，具體情況見(jiàn)表3。

2.4 精神分裂癥中醫(yī)證候要素四診信息條目權(quán)重的確定

對(duì)表3證候要素所對(duì)應(yīng)的四診信息條目進(jìn)行回代,對(duì)每一例患者進(jìn)行證候要素判定，然后利用二項(xiàng)Logistic回歸的方法對(duì)四診信息條目進(jìn)行進(jìn)一步篩選(保留χ2<0.05的四診條目)和確定權(quán)重。由于精神癥狀在精神分裂癥的診斷和治療中占有重要地位，每一個(gè)證候要素均應(yīng)包含相應(yīng)的精神癥狀表現(xiàn)，根據(jù)專家意見(jiàn)，對(duì)于精神類信息條目采用全部納入到每一個(gè)證候要素的回歸方程中去，即精神癥狀條目均參與到每一證候要素的回歸方程中進(jìn)行篩選。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化估計(jì)值確定相關(guān)四診信息的權(quán)重，為了進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一性，設(shè)定每一證候要素的總分為100分，然后對(duì)權(quán)重進(jìn)行適當(dāng)?shù)臄U(kuò)大或縮減，再進(jìn)行四舍五入的處理化為整數(shù)，最后定為權(quán)重值，詳見(jiàn)表4。

2.5 確定精神分裂癥證候要素量表診斷閾值

利用ROC診斷曲線確定診斷閾值，其方法為：根據(jù)各證候要素所包含的四診信息，以及不同四診信息權(quán)重系數(shù)的不同，對(duì)302例患者進(jìn)行重新打分，獲取每一位患者的證候要素得分，以專家辨證所確定的證候要素為狀態(tài)變量(Y)，即有為1，無(wú)為0，以重新打分所獲得的證候要素分值作為檢測(cè)變量(X)進(jìn)行ROC曲線分析，計(jì)算曲線面積，根據(jù)ROC曲線移動(dòng)診斷界點(diǎn)，結(jié)合靈敏度和特異度確定每一證候要素的診斷閾值。為了實(shí)現(xiàn)各證候要素診斷量表閾值的統(tǒng)一性，犧牲了部分證候要素的靈敏度或特異度，選取對(duì)11個(gè)量表的靈敏度和特異度均合適的閾值作為統(tǒng)一診斷域值，最后將診斷閾值統(tǒng)一定為60分，詳見(jiàn)表5。

表1 精神分裂癥中醫(yī)四診信息統(tǒng)計(jì)結(jié)果(>10%)Tab.1 Results of four diagnostic methods information of schizophrenia(>10%)

表2 因子矩陣表及證候要素提取Tab.2 Table of factor matrix and extraction of pattern elements

表3 精神分裂癥中醫(yī)證候要素證-癥關(guān)系Tab.3 Relationship between pattern elements and symptoms of schizophrenia

表4 精神分裂癥中醫(yī)證候要素相關(guān)四診信息權(quán)重值Tab.4 Weight value of four diagnostic methods information(symptoms) of pattern elements in schizophrenia

表5 證候要素量表診斷閾值Tab.5 Diagnostic threshold of pattern elements scale

3 討論

3.1 精神分裂癥中醫(yī)證候要素研究的必要性

證候具有“內(nèi)實(shí)外虛、動(dòng)態(tài)時(shí)空、多維界面、非線性”特征[14]，同樣一個(gè)病可能具有很多個(gè)不同的證，無(wú)法利用線性的方法來(lái)研究，因此對(duì)于同一個(gè)病在進(jìn)行證候標(biāo)準(zhǔn)化研究過(guò)程中，不同的臨床資料和研究者可能做出不同的證型標(biāo)準(zhǔn)，這樣研制出的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一性，不便于臨床推廣應(yīng)用，也不符合中醫(yī)臨床工作的實(shí)際。近年來(lái)關(guān)于精神分裂癥中醫(yī)證候分型診斷標(biāo)準(zhǔn)的研制仍以證型研究為主，多探討證型的分布特征，制定的標(biāo)準(zhǔn)缺少量化和變化，也不能完全反映疾病的本質(zhì)。證候雖然復(fù)雜多變，但是構(gòu)成證候的最小單元-證候要素卻具有相對(duì)固定性，容易進(jìn)行量化和標(biāo)準(zhǔn)化，而后在臨床實(shí)踐中可以通過(guò)應(yīng)證組合，化生出無(wú)窮的復(fù)雜的證[15]，因此證候要素標(biāo)準(zhǔn)化研究更符合中醫(yī)辨證論治的臨床特征，具有更多適應(yīng)性。有基于此，本研究以證候要素為核心，制定精神分裂癥中醫(yī)證候要素量表，對(duì)精神分裂癥中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)研究做一探索性的工作。證候要素標(biāo)準(zhǔn)的前提是實(shí)現(xiàn)證候要素診斷的量化，有學(xué)者[16]認(rèn)為，把量表的科研方法引入到中醫(yī)學(xué)研究當(dāng)中是中醫(yī)科學(xué)化的重要舉措，因此本研究按照量表研究的方法實(shí)現(xiàn)證候要素的量化和標(biāo)準(zhǔn)化。

3.2 精神分裂癥中醫(yī)證候要素量表的制定應(yīng)體現(xiàn)普遍性和適應(yīng)性

精神分裂癥最早的中醫(yī)證候分型診斷標(biāo)準(zhǔn)為1998年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)精神疾病專業(yè)委員會(huì)制定的《精神分裂癥中西醫(yī)結(jié)合辨證分型標(biāo)準(zhǔn)》[17]，該標(biāo)準(zhǔn)制定之初以專家經(jīng)驗(yàn)為主，將精神分裂癥的中醫(yī)證候分為6型，分別為痰火內(nèi)擾，痰濕內(nèi)阻，氣滯血瘀，陰虛火旺，陽(yáng)虛虧損和其他，該標(biāo)準(zhǔn)缺少大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，無(wú)法體現(xiàn)量表的普遍性和適應(yīng)性。此后有學(xué)者[6]在該標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上結(jié)合專家問(wèn)卷將精神分裂癥分為癲證8型、狂證8型進(jìn)行臨床流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示18種證型在臨床中均有體現(xiàn)，最常見(jiàn)的有5型，分別為痰火內(nèi)擾、心脾兩虛、肝膽火旺、陰虛火旺、肝郁脾虛，該研究對(duì)早期的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了檢驗(yàn)，有一定的擬合度，但更多的是補(bǔ)充。《素問(wèn)·異法方宜論》中明確指出，不同地域的人由于飲食、氣候環(huán)境等的不同而具有不同的體質(zhì)，得了同一種病可能出現(xiàn)不同的證，因此中醫(yī)證候辨證分型標(biāo)準(zhǔn)要體現(xiàn)不同地域性特征，既往基于專家經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)雖有一定的臨床意義，但無(wú)法進(jìn)行多區(qū)域的推廣應(yīng)用。有基于此，本研究采用多中心研究的方法，對(duì)不同的區(qū)域進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，制定具有普遍性和適應(yīng)性的證候要素辨證分型量表。

3.3 精神分裂癥中醫(yī)證候要素診斷量表與證候評(píng)價(jià)量表不同

有學(xué)者[18]指出，中醫(yī)證候診斷量表和證候評(píng)價(jià)量表是有區(qū)別的，在量表制作過(guò)程中切忌將二者混淆。證候診斷量表的核心在于判斷證候的有無(wú)，需要的是證候判斷的準(zhǔn)確性，其目的是提高證候辨證，而證候評(píng)價(jià)量表重點(diǎn)在于客觀測(cè)量和評(píng)價(jià)證候的變化，旨在測(cè)評(píng)證候的輕重程度，因此在四診信息條目的篩選中是有區(qū)別的，前者的四診信息條目把握的是對(duì)證候診斷的貢獻(xiàn)度，后者把握的是四診信息條目變化對(duì)證候嚴(yán)重程度的影響，因此診斷量表要體現(xiàn)證候要素觀察的典型性原則，即證候要素確立要體現(xiàn)“但見(jiàn)一證便是”的“隨證治之”的原則[19]，在證素與四診信息的關(guān)系確立上要得到體現(xiàn)，這就是要明確四診信息對(duì)證候要素的貢獻(xiàn)度，確定證素的診斷閾值，如郭盛楠等[20]制定了《肝郁化熱證證候評(píng)價(jià)量表》和《肝郁化熱證證候診斷量表》，其在兩個(gè)量表的研制過(guò)程，特別是在條目篩選及量表性能測(cè)評(píng)這兩部分就應(yīng)用了不同的方法。

本次研究所制定的精神分裂癥中醫(yī)證候要素辨證量表具有客觀化和量化特征，所有證候要素的診斷采用四診信息積分的形式，當(dāng)積分達(dá)到60分，該證候要素的診斷即可成立。本量表所有四診信息條目只關(guān)注其對(duì)證候要素的貢獻(xiàn)度而不關(guān)注其嚴(yán)重程度，因此該量表主要用于判定證候要素的診斷是否成立，即用于證型診斷，而不是評(píng)價(jià)證候的嚴(yán)重程度，故本研究關(guān)于四診信息條目的權(quán)重確立未采用Likert五點(diǎn)等級(jí)評(píng)價(jià)法對(duì)四診信息的嚴(yán)重程度進(jìn)行區(qū)分。

本次研究為多中心臨床調(diào)查研究，研制的中醫(yī)證候要素量表能基本反映精神分裂癥的證候特點(diǎn)，但尚未進(jìn)行臨床診斷能力驗(yàn)證，因此下一步需要對(duì)量表的診斷性能進(jìn)行檢驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行推廣應(yīng)用，從而推動(dòng)精神分裂癥中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范化研究，促進(jìn)精神分裂癥中醫(yī)醫(yī)療、教學(xué)和科研工作的深入開(kāi)展。