耿明凡 高方媛 李玉鑫張 群 劉 堯王憲波*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院中醫(yī)科，北京 101500；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心, 北京 100015)

我國慢性乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性率為6.1%，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染者為8 600.7萬[1]。60%的肝硬化和80%的肝細(xì)胞癌患者是由HBV感染引起，慢性HBV感染仍然是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)健康問題。抗病毒是慢性乙型肝炎治療的核心[2]。對于乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陽性的慢性乙型肝炎患者而言，在治療過程中一旦發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，提示HBV特異性免疫應(yīng)答功能得到恢復(fù)，也是實(shí)現(xiàn)臨床停藥和停藥后持續(xù)應(yīng)答的必要條件，甚至有患者最終實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，獲得HBV的免疫學(xué)控制和接近臨床治愈[3-4]。然而，目前廣泛應(yīng)用的核苷類抗病毒藥物HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率偏低[5-7]，如何發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，提高慢性乙型肝炎患者HBeAg血清轉(zhuǎn)化率成為臨床重要課題。本研究旨在通過隊(duì)列研究，觀察在抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療對HBeAg血清轉(zhuǎn)化率的影響，并探討中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢人群，為本病臨床治療策略選擇提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院2008年10月至2015年4月診斷為HBeAg陽性的慢性乙型病毒性肝炎患者14 750例，并且從診斷之日起在本院進(jìn)行1年隨訪。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)我國2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，診斷為HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者；②初始或經(jīng)治后再次應(yīng)用核苷(酸)類藥物抗病毒治療；③年齡18～75歲；④有1年完整隨訪資料。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①肝炎肝硬化失代償期、肝衰竭、肝癌；②合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、酒精性肝病等肝臟相關(guān)疾??；③孕期或哺乳期的婦女；④臨床資料、相關(guān)檢查檢驗(yàn)結(jié)果不完整的患者。

1.2 研究方法

1)分組：根據(jù)患者在治療過程中是否應(yīng)用中醫(yī)藥治療分為兩組，抗病毒西藥組和中西藥聯(lián)合組。且不存在交替發(fā)生的情況。

2)治療方法：抗病毒西藥組患者給予口服核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋酯等。中西藥聯(lián)合組在抗病毒治療基礎(chǔ)上，依據(jù)證型再服用一種中藥制劑，具體如下：氣血虧虛，瘀血阻絡(luò)兼熱毒未盡者，服用復(fù)方鱉甲軟肝片2.0 g，每日3次；肝腎不足，瘀血阻絡(luò)證者，服用扶正化瘀膠囊1.5 g，每日3次；氣滯血瘀者，服用九味肝泰膠囊1.4 g，每日3次；濕熱內(nèi)蘊(yùn)者，服用茵梔黃膠囊0.66 g，每日3次。累計(jì)服用上述中藥最短時(shí)間者為0.5個(gè)月，最長時(shí)間者為12個(gè)月，平均中位時(shí)間為6個(gè)月。

3)治療指標(biāo)：主要療效指標(biāo)為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即HBeAg消失，HBeAb出現(xiàn)。

次要療效指標(biāo)為乙肝病毒(HBV-DNA)載量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)濃度、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspertate aminotransferase，AST)濃度、血清白蛋白(albumin，ALB)濃度等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組病例基線特征的比較

本研究共納入679名HBeAg陽性的慢性乙肝患者，其中抗病毒西藥組209例，中西藥聯(lián)合組470例，兩組基線一致，具有可比性，詳見表1。

2.2 兩組患者1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的比較

抗病毒西藥組209人，1年發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換人數(shù)為24人，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為11.5%；中西藥聯(lián)合組470人，1年發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換人數(shù)為60人，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為12.8%。兩組1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.66)，詳見圖1。

圖1 中西藥聯(lián)合組和抗病毒西藥組1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率Fig.1 HBeAg seroconversion rate of Chinese and western combination group and antiviral western medicine group after one year

HBeAg：hepatitis B e antigen.

應(yīng)用預(yù)測HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的評分模型分層比較兩組患者1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分層分析發(fā)現(xiàn)，評分為0～1分患者共有387例，抗病毒西藥組116例，1年發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者僅有3人，轉(zhuǎn)換率為2.6%；中西藥聯(lián)合組271例，1年發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換人數(shù)為22人，轉(zhuǎn)換率為8.1%，明顯高于抗病毒西藥組(P=0.04)。評分≥2分者292例，抗病毒西藥組93例，1年發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換為21例，轉(zhuǎn)換率為22.6%；中西藥聯(lián)合組199例，1年發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換為38例，轉(zhuǎn)換率為19.1 %，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.47)。同時(shí)，筆者也對評分為0～1分治療后6個(gè)月、9個(gè)月發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者進(jìn)行了分析，中西藥聯(lián)合組較抗病毒西藥組分別提高了3.3%(P=0.11)和5.2%(P=0.03)，詳見圖2。

表1 兩組患者基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics between the two groups (%)]

圖2 分層比較兩組患者1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率情況Fig.2 Stratified comparison of 1 year HBeAg seroconversion rate in the two groups of the patientsHBeAg：hepatitis B e antigen.

2.3 兩組患者肝功能動(dòng)態(tài)變化

雖然各項(xiàng)肝功能指標(biāo)，兩組組間比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是組內(nèi)分別比較時(shí)，兩組ALT和AST在治療后第3、6、12個(gè)月比基線降低，差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，兩組ALB在治療后第3、6、12個(gè)月較基線有增高趨勢，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

2.4 兩組HBV-DNA動(dòng)態(tài)變化

兩組經(jīng)治療后HBV-DNA均得到控制，兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組HBV-DNA在治療后第3、6、12個(gè)月比基線降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者肝功能和HBV-DNA的比較Tab.2 Comparison of liver function and HBV-DNA between the two groups

3 討論

機(jī)體感染HBV后，血清學(xué)指標(biāo)在基線和不同時(shí)間段的波動(dòng)對預(yù)測HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換具有影響作用。臨床研究顯示[8-12]血清HBV-DNA定量、HBsAg定量、ALT濃度、AST濃度、HBeAg定量、基線γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltransferase, GGT)濃度等血清學(xué)指標(biāo)對評估乙型肝炎抗病毒療效及預(yù)測HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有顯著的意義。本課題組先期研究[13]顯示，患者基線ALT、GGT、球蛋白和HBeAg濃度是慢性乙型肝炎患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立影響因素，并建立了預(yù)測HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者應(yīng)用核苷類似物后1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的評分模型，評分模型范圍為0～4分，其中評分<2分的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換低，僅為5%，≥2分則HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)21%。

扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、九味肝泰膠囊、茵梔黃膠囊等，都是臨床上常用的治療慢性乙型肝炎抗肝纖維化藥物。對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者而言，能否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換不僅與機(jī)體的免疫功能有關(guān)，而且與患者肝纖維化程度也有一定關(guān)系，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與纖維化的進(jìn)展速度慢及纖維化的逆轉(zhuǎn)有關(guān)[14]。本研究顯示，在評分模型為0～1分時(shí)，在抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用上述中藥的中西醫(yī)結(jié)合治療方案較單純抗病毒治療能夠提高此類患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。低評分組患者的免疫清除能力低下，聯(lián)合應(yīng)用上述中藥制劑可以提高機(jī)體免疫功能。有學(xué)者研究[15-18]證實(shí)，單純應(yīng)用上述中藥制劑，或者在抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用中藥制劑能夠改善患者免疫應(yīng)答狀態(tài)，提高血清CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+水平。已有臨床研究[19-22]證實(shí)，扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片等能明顯減輕慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度， 因此，筆者有理由相信，肝纖維化程度減輕也是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率提高的機(jī)制之一。

本研究為單中心回顧性研究，對聯(lián)合應(yīng)用中藥的種類選擇可能存在偏倚。由于時(shí)間和樣本量等客觀條件的限制，本研究對所有使用中藥的患者作為一類暴露因素進(jìn)行了分析，沒有單獨(dú)分析某一種中藥制劑的作用，但本研究的目的旨在探討中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合治療的療效。

綜上所述，抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療能夠提高部分慢性乙型肝炎患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，評分模型中評分為0～1分的患者是聯(lián)合治療的優(yōu)勢人群。