竺陳 荀沖 張曉軍

[摘要] 目的 探究1型糖尿?。═1D）對幼兒腦實質改變和認知功能的影響。 方法 納入2017年1～12月南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院（以下簡稱“我院”）兒童內分泌遺傳代謝科就診的T1D患兒40例為T1D組，另隨機選擇來我院體檢健康兒童40名為非T1D組。兩組在行腦MRI檢測前后，均接受糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測。由專業(yè)人員對納入研究的所有兒童進行IQ測試以及大腦神經發(fā)育相關評分。對所有兒童進行靜息態(tài)功能磁共振（rsfMRI）掃描，采用SPM8軟件對rsfMRI數(shù)據進行預處理，基于GIFT軟件進行種子連接ICA分析。相關性分析采用Pearson相關性分析。 結果 兩組IQ水平差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；大腦執(zhí)行、學習記憶和處理能力評估中，評分較非T1D組患兒低，但差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），考慮樣本量不足和/或觀察評估年齡較小的因素。T1D組的個體中腦連接增加，體現(xiàn)在左側額葉、左側楔前葉，右側小腦和左側顳上回前部連接增加。這些異常連接與血高HbA1c水平、大腦認知功能之間不存在相關性（P > 0.05）。 結論 兒童T1D患者腦區(qū)之間連接增加，但與高HbA1c水平、大腦認知功能之間無明顯相關性，可能與所納入的研究樣本量少、觀察時間短等因素有關。

[關鍵詞] 靜息態(tài)功能磁共振；1型糖尿?。粌和?；相關性分析；認知障礙

[中圖分類號] R445 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（a）-0123-04

[Abstract] Objective To study the effect of type 1 diabetes （T1D） on the brain parenchyma changes and cognitive function in children. Methods Forty children with T1D admitted in the Department of Childhood Endocrinology and Metabolism， the Affiliated Children′s Hospital of Nanjing Medical University （“our hospital” for short） from January to December 2017 were included as the T1D group. Another 40 children examined in our hospital for physical examination were involved in non T1D group. Both groups were detected blood HbA1c before and after MRI. All children enrolled in the study were underwent IQ tests and evaluated brain developmental-related scores by professionals. Resting state functional magnetic resonance （rsfMRI） scans were performed on both groups. The rsfMRI data were preprocessed by SPM8 software， and the seed connection ICA analysis was performed by GIFT software. Pearson correlation test was used to analyze the correlation. Results There was no significant difference in IQ levels between the two groups （P > 0.05）. For the brain performance， learning， memory and treatment ability， the scores of children with T1D were lower than those in non T1D group， but there was no significant difference （P > 0.05）， considering lack of samples and/or young age. The brain connections in the T1D group increased， including the left frontal lobe， the left anterior wedge anterior， the right cerebellum and the left anterior superior gyrus. There was no correlation between these abnormal connections and HbA1c level， brain cognitive function （P > 0.05）. Conclusion The connections of brain regions in children with T1D increase， but there is no significant correlation between HbA1c level， cognitive function and these abnormal connections. It may be related to the factors such as small sample size and short observing time.

[Key words] Resting state functional magnetic resonance； Type 1 diabetes； Children； Correlation analysis； Cognitive impairment

1型糖尿?。═1D）又稱胰島素依賴型糖尿病，以兒童和青少年為高發(fā)病對象。T1D起病急驟，如不能控制會導致患者短時間內血糖波動巨大，易發(fā)生酮癥酸中毒并發(fā)癥等，嚴重危及生命[1-2]。該疾病發(fā)病特征對幼兒患者來說，由于該人群飲食和運動模式不易自制，更容易發(fā)生血糖劇烈波動[3]。由于人類大腦主要依靠葡萄糖代謝，所以長期的短時間內血糖異常波動將對大腦的正常代謝產生干擾，并且幼兒的大腦處于生長發(fā)育階段，大腦功能尚未完全發(fā)育成熟，故而T1D是影響患兒的腦部發(fā)育而產生結構及功能改變的因素之一[4-5]。既往研究表明，被診斷為T1D的年齡越小（<4歲），患兒晚期發(fā)展成神經、心理相關缺陷的可能性越高[6]。因此，更好地了解血糖波動對幼兒大腦結構產生的變化以及對腦功能的影響，將有助于臨床醫(yī)生更好地評估T1D患兒遠期發(fā)生認知及腦部病變的風險。既往研究報道，采用靜息態(tài)功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）掃描檢查成年的T1D患者與非T1D患者之間大腦腦區(qū)之間的連接，結果發(fā)現(xiàn)腦區(qū)之間連接增加并與高糖化血紅蛋白（HbA1c）呈正相關[7-8]。可見，成年T1D患者腦實質對機體慢性血糖波動呈現(xiàn)代償性改變。因此，本研究以T1D患兒（6～10歲）為研究對象，探究T1D對幼兒腦實質改變和認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1～12月南京市兒童醫(yī)院（以下簡稱“我院”）兒童內分泌遺傳代謝科就診的T1D患兒40例為T1D組，其中女21例，男19例。診斷標準：有典型糖尿病癥狀，隨機血糖≥11.1 mmol/L，或不僅一次空腹血糖≥7.0 mmol/L，和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L者。納入標準：診斷為TID兒童，年齡6～10歲；患兒必須滿足腦MRI檢測前2 h之內和檢測后以及腦認知功能評估前的血糖水平均在3.89～16.67 mmol/L。排除標準：患有其他代謝類疾病患者。另隨機選擇來我院體檢健康兒童40名為非T1D組，其中女19名，男21名。納入標準：排除T1D，無其他代謝性疾病，年齡6～10歲。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血糖與認知功能評估檢測 T1D組與非T1D兒童在行腦MRI檢測前后，均接受血HbA1c檢查。由專業(yè)人員對納入研究的所有兒童進行IQ測試，根據幼兒年齡選取相應的韋氏學齡前及小學生智力量表、韋氏兒童智力量表。

1.2.3 rsfMRI掃描 rsfMRI采用美國GE公司生產的MR7503.0T超導磁共振機，掃描序列采用梯度回波單次激發(fā)的平面回波成像序列，配套頭部正交線圈。選擇梯度回波單次激發(fā)的平面回波成像序列（GRE-EPI序列），掃描參數(shù)：翻轉角80°，分辨率64×64，矩陣64×64，層厚5 mm，間隔0，TR 2000 ms，TE 35 ms，F(xiàn)OV 240 mm，掃描層數(shù)35層，掃描時間6 min 10 s。掃描時囑入選者平臥閉目，平靜呼吸，使用橡皮耳塞降低噪音，減少頭部及其他部位的主動和被動運動。

1.2.4 rsfMRI數(shù)據處理及DMN網絡分析 采用SPM8軟件對rsfMRI數(shù)據進行預處理。主要步驟包括：去除前10個時間點數(shù)據，行時間校正、頭動校正。頭動參數(shù)的剔除標準為：最大頭動平移不超過2.0 mm且在三維坐標任一方向旋轉角度不超過2.0°?；贕IFT軟件進行種子連接ICA分析。主要步驟包括：利用最小描述長度準則（MDL）進行獨立成分數(shù)目的估計，得到最佳獨立成分數(shù)目為25，并將此數(shù)值用于每個被試，進行ICA成分分解。每個獨立成分均代表某一個特定網絡的空間分布，也提供了成分內功能連接強度的信息，使用Z值表示。DMN網絡成分的辨認和選取：應用該軟件內的DMN模板進行空間匹配分析，觀察每空間分布情況（主要包含楔前葉、內側前額葉、雙側頂下小葉等）、時間序列的波動及低頻振幅峰值等。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 12.0軟件對所得數(shù)據進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，相關性分析采用Pearson相關性檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組認知情況及HbA1c比較

T1D組患兒IQ水平同非T1D組患兒比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；此外，大腦執(zhí)行、學習記憶和處理能力評估中，T1D組患兒評分較非T1D組低，但差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），考慮樣本量不足和/或觀察評估年齡較小的因素導致。見表1。

2.2 兩組大腦功能連接差異比較

基于種子技術的腦功能連接分析結果提示，所選定的大腦區(qū)域成像差異與T1D的血糖失調有密切相關性。具體而言，觀察到T1D組的個體中腦連接增加，與非T1D組相比，主要體現(xiàn)在左側額葉、左側楔前葉、右側小腦、左側顳上回前部。見表2。

2.3 相關性分析

對T1D組患兒的腦連接與血高HbA1c水平、大腦認知功能之間進行相關性分析，結果提示，大腦異常連接與血HbA1c水平、大腦認知功能之間不存在相關性（P > 0.05）。見表3。

3 討論

目前，研究表明糖尿病患者并發(fā)認知功能障礙的混雜因素包含了遺傳、年齡和性別因素。隨著糖尿病并發(fā)認知功能障礙患者（尤其是T1D患者）的人群越來越多，對認知功能障礙的早期評估、發(fā)病機制以及病理生理變化的研究，將有助于糖尿病并發(fā)認知功能障礙的風險評估、早期診斷與早期干預的開展。在這些已知的混雜因素中，年齡因素極有可能影響患者的注意行為，而同時T1D患者導致的認知功能障礙表現(xiàn)與老年患者老齡化特征相似。這提示糖尿病患者長期高血糖刺激產生的毒性反應可能與衰老發(fā)生有著相同的機制。此外，研究表明，T1D患兒發(fā)生認知功能障礙的嚴重程度與患病年齡存在明顯相關性，患兒在4歲之前罹患T1D，則后期發(fā)生腦認知功能障礙的概率與嚴重程度更重[9]。

雖然很多研究表明血糖水平的波動對腦功能有著重要的影響，但其機制仍然未完全闡明。目前，多數(shù)學者認為血HbA1c水平高低與認知障礙發(fā)生相關，并可能加速認知障礙的進程[10]。然而，也有部分研究者認為血糖水平與認知障礙之間沒有相關性。支持高血糖水平促進腦認知功能障礙的研究者，對其機制闡述大致包括以下幾個方面：一方面，慢性高血糖可通過促進血管壁的糖基化終末產物的積累而干擾一氧化氮的合成，最終加速衰老相關的動脈粥樣硬化進程[11]；另一方面，高血糖導致活化的蛋白激酶C在腦組織中的表達增加，促進超氧化物產生增多，而進一步導致多羥基化合物途徑的激活，進而導致神經損傷的等級級聯(lián)發(fā)生，最終加速認知功能障礙的發(fā)生進程損害腦認知能力[12]。此外，由于T1D發(fā)病特征及治療方法的限制，常常導致患兒高胰島素血癥，從而反復發(fā)生低血糖反應；在動物實驗中證明，反復發(fā)生低血糖對腦組織有著嚴重的腦損傷甚至會導致死亡；當研究者將血糖水平降至0.12～1.36 mmol/L，并持續(xù)30～60 min后，可見神經細胞大量壞死，并且檢測到細胞外天冬氨酸大量積累并伴有堿血癥，這些均提示長期過度的低血糖刺激將對神經細胞產生不可逆的損害；此外在體試驗中觀察到大腦皮質、基底節(jié)和海馬結構這些掌管大腦認知功能的區(qū)域對低血糖刺激最為敏感[13-14]，因此也最可能發(fā)生細胞壞死和神經膠質增生，這也提示大腦認知功能的維持與血糖的控制有著重要的相關性。

功能磁共振成像技術的發(fā)展為研究精神疾病機制提供了機會。該技術通過血氧飽和度水平依賴原理收集和分析數(shù)據，并且可以獲得神經活動的時間和空間分布，從而直觀地觀察神經病變[15-16]。目前，少數(shù)研究機構已將此技術用于研究糖尿病性腦病。據報道，當進行記憶任務時，大腦相關功能區(qū)域被激活的程度顯著低于健康同齡人群；而當進一步提高記憶任務難度時，患者額葉激活的程度出現(xiàn)進一步降低趨勢[17-18]。另一方面，使用靜息狀態(tài)功能連接算法，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的神經功能在扣帶回屈折回到全腦后降低，并且與身體中的胰島素抗性水平相關[19-22]。在整個大腦功能區(qū)域中，2型糖尿病患者左側正面區(qū)域和感覺運動區(qū)域的損害更為明顯，這表明糖尿病在大腦認知障礙的發(fā)生中起著重要作用。

在本研究中，采用rsfMRI檢查兒童T1D患者與非T1D者之間大腦腦區(qū)之間的連接，結果發(fā)現(xiàn)腦區(qū)之間連接增加，但與高HbA1c、兒童大腦認知功能之間無明顯相關。這一結果考慮與所納入的研究樣本少、觀察時間短等因素有關。因此，大樣本、多中心的前瞻性及橫斷面研究仍是需要的。本研究的結果為臨床了解血糖波動對兒童腦認知及結構改變的影響提供理論及實踐基礎，為更好地治療兒童T1D提供可靠依據。

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（收稿日期：2018-05-08 本文編輯：金 虹）