周奇韜，蔣毅，陳婕嬙，李奕錚

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 麻醉科，浙江 溫州 325003）

術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive disfunction,POCD）即手術(shù)后認知功能的減退，表現(xiàn)為麻醉手術(shù)后記憶力、語言表達、學(xué)習(xí)等認知能力的減退，以及出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等[1-3]。有文獻指出，不同麻醉深度對患者術(shù)后POCD發(fā)生有密切關(guān)系，POCD的發(fā)生機制可能與炎癥因子有關(guān)[4]。POCD的發(fā)生可降低小兒術(shù)后對不良因素的耐受性，容易引起并發(fā)癥，以及影響小兒的神經(jīng)系統(tǒng)[5-6]。本研究旨在探索不同深度麻醉對小兒POCD的發(fā)生及炎癥細胞因子的影響，為降低POCD發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月—2018年8月于溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院麻醉科擇期行骨科手術(shù)的患兒60例。其中，年齡6～8歲，ASA Ⅰ、Ⅱ級，包括行四肢骨折切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)、骨腫瘤切除術(shù)等?；純喝胧液蟾鶕?jù)計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字，將60例患兒分為3種不同麻醉深度，每組20例。A組腦電雙頻譜指數(shù)（bispectral index, BIS）維持 50～ 59，B組 BIS維持 40～ 49，C組BIS維持30～39。本研究遵循的程序符合本院人體試驗委員會制定的倫理學(xué)標準，征得受試對象監(jiān)護人知情同意，并簽署臨床研究知情同意書。

1.2 方法

患兒常規(guī)禁食6 h，禁飲2 h，均不使用術(shù)前用藥。入室后開放靜脈，連接監(jiān)護儀、BIS監(jiān)測，監(jiān)測心電圖，無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度（blood oxygen saturation, SpO2）。所有患兒采用全憑靜脈麻醉。麻醉誘導(dǎo)：給予丙泊酚1～3 mg/kg，芬太尼2μg/kg，羅庫溴銨0.6～1.2 mg/kg。氣管插管成功后采取容量控制模式機械通氣，潮氣量10 ml/kg，呼吸頻率14～24 bpm。麻醉維持：靜脈輸注瑞芬太尼6μg/（kg·h），間斷給予羅庫溴銨，術(shù)中根據(jù)BIS值調(diào)整丙泊酚輸注速度，使3組BIS值維持在相應(yīng)范圍。術(shù)中患兒心率＜60次/min，靜注阿托品0.01 mg/kg；血壓＜30%基礎(chǔ)值，靜注麻黃堿0.5～1.0 mg/kg。術(shù)畢患兒呼吸通暢、有意識體動、SpO2＞95%、潮氣量恢復(fù)至6～8 ml/kg時拔管。數(shù)據(jù)采集：術(shù)前1 d由專人訪視患兒，記錄患兒基本信息，并且進行認知功能評分，評估是否納入本研究。術(shù)前記錄包括年齡、性別、體重、文化程度、實驗室檢查異常數(shù)值等。術(shù)中記錄每個患兒的麻醉時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、輸血量、補液量及拔管時間；術(shù)畢觀察患兒臨床表現(xiàn)，有無惡心、嘔吐及煩躁等；術(shù)后1、3和7 d隨訪患兒，由同一測試者對患兒進行認知功能評分，記錄術(shù)后情況、特殊臨床表現(xiàn)。

1.3 觀察指標

1.3.1 認知功能評分及POCD判定 采用校正簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）進行認知功能評分。總分30分，未受教育分界值17分，每接受1年教育分界值加1分，接受教育＞6年者分界值為24分。術(shù)前認知功能評分低于分界值者為認知功能缺損，排除本研究課題。術(shù)后總分較術(shù)前下降≥2分為認知功能下降，判斷為發(fā)生POCD。在行重復(fù)神經(jīng)精神功能測試時，患兒對大部分內(nèi)容能夠熟悉并且記住，而形成認知功能改善的錯覺，患兒可能認知功能沒有改善或者認知功能和第一次評測一樣，即學(xué)習(xí)效應(yīng)。為降低學(xué)習(xí)效應(yīng)，在術(shù)后行問卷評估時進行適當?shù)男薷?，如問題的名稱、地點等，由測試者在測試前后進行適當?shù)钠叫凶兓?/p>

1.3.2 蒙特利爾認知評估量表（MoCA） MoCA量表滿分30分，＜26分或低于術(shù)前基礎(chǔ)值2分，為發(fā)生POCD。

1.3.3 IL-6、IL-10、S-100β 分別于術(shù)前1 d、術(shù)畢，以及術(shù)后1、3、7 d采集患兒晨起空腹肘靜脈血2 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-6、IL-10、S-100β蛋白水平，試劑盒購自北京方程生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒手術(shù)前后MMSE、MoCA評分比較

3組患兒術(shù)前1 d，以及術(shù)后1、3和7 d的MMSE評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的MMSE評分有差別（F=87.819，P=0.000）；②3組MMSE評分有差別（F=21.713，P=0.000）；③3組MMSE評分變化趨勢有差別（F=2.881，P=0.011）。見表 1和圖 1。

表1 3組患兒不同時間點的MMSE評分比較（n =20，±s）

表1 3組患兒不同時間點的MMSE評分比較（n =20，±s）

組別 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d A 組 24.21±1.25 22.41±1.04 23.11±1.24 24.31±1.22 B 組 24.47±1.14 21.02±1.24 22.14±1.04 24.11±1.17 C 組 24.36±1.18 20.25±1.13 21.45±1.12 23.48±1.14

圖1 3組患兒MMSE評分變化趨勢

3組患兒術(shù)前1 d，以及術(shù)后1、3和7 d的MoCA評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的MoCA評分有差別（F=96.533，P=0.000）；②3組MoCA評分有差別（F=25.685，P=0.000）；③3組MoCA評分變化趨勢有差別（F=5.147，P=0.000）。見表 2和圖 2。

表2 3組患兒不同時間點的MoCA評分比較（n =20，±s）

表2 3組患兒不同時間點的MoCA評分比較（n =20，±s）

組別 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d A 組 26.32±1.15 24.41±1.24 25.11±1.34 26.28±1.13 B 組 26.34±1.14 23.02±1.12 24.24±1.14 26.21±1.14 C 組 26.36±1.18 22.14±1.11 23.19±1.23 25.68±1.21

圖2 3組患兒MoCA評分變化趨勢

2.2 3組患兒術(shù)后POCD發(fā)生率比較

術(shù)后1、3和7 d，3組POCD發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 3組患兒不同時間點的POCD發(fā)生率比較[n =20，例(%）]

2.3 3組患兒血清IL-6、IL-10、S-100β蛋白水平比較

2.3.1 IL-6 3組患兒術(shù)前1 d、術(shù)畢，以及術(shù)后1、3和 7 d血清 IL-6、、IL-10、S-100β 蛋白水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的血清IL-6、IL-10、S-100β蛋白水平有差別（F=157.762、121.385和229.003，P=0.000）；②3組血清IL-6、IL-10、S-100β水平有差別（F=24.278、6.010和19.915，P=0.000、0.004和0.000）；③3組血清IL-6、S-100β水平變化趨勢有差別（F=2.601和3.452，P=0.010和0.001），3組血清IL-10水平變化趨勢無差別（F=2.475，P=0.033）。見表4～6和圖 3～ 5。

表4 3組患兒不同時間點的血清IL-6水平比較 （n =20，pg/ml，±s）

表4 3組患兒不同時間點的血清IL-6水平比較 （n =20，pg/ml，±s）

組別 術(shù)前1 d 術(shù)畢 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d A 組 33.21±9.21 55.34±15.24 69.45±17.24 49.24±11.96 31.24±9.14 B 組 36.24±8.96 63.24±11.27 77.24±16.85 55.96±12.93 35.42±7.63 C 組 34.52±6.85 70.24±12.36 88.63±17.21 66.24±13.24 34.96±9.85

表5 3組患兒不同時間點的血清IL-10表達水平比較 （n =20，pg/ml，±s）

表5 3組患兒不同時間點的血清IL-10表達水平比較 （n =20，pg/ml，±s）

組別 術(shù)前1 d 術(shù)畢 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d A 組 20.14±6.24 33.52±8.72 55.63±14.58 49.68±14.63 33.52±8.47 B 組 21.63±7.32 37.52±9.82 60.85±15.84 51.94±13.24 36.58±9.14 C 組 21.52±5.94 40.63±11.25 65.83±14.97 56.25±17.51 35.85±7.94

表6 3組患兒不同時間點的血清S-100β水平比較 （n =20，pg/ml，±s）

表6 3組患兒不同時間點的血清S-100β水平比較 （n =20，pg/ml，±s）

組別 術(shù)前1 d 術(shù)畢 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d A 組 122.25±22.25 183.24±26.35 231.25±33.25 172.26±25.96 130.28±20.21 B 組 123.36±24.36 201.52±36.59 273.38±37.94 190.25±30.92 128.36±28.84 C 組 130.25±21.76 216.58±26.84 280.52±30.74 200.25±21.24 130.52±24.26

圖3 3組患兒血清IL-6變化趨勢

圖4 3組患兒血清IL-10變化趨勢

圖5 3組患兒血清S-100β蛋白變化趨勢

3 討論

手術(shù)后患者出現(xiàn)記憶力受損、人格改變、精神錯亂、焦慮等，患者的自理能力及認知能力降低是POCD的主要表現(xiàn)，影響患者術(shù)后的康復(fù)及生活質(zhì)量[7]。目前POCD發(fā)生機制不十分明確，多數(shù)學(xué)者認為POCD的發(fā)生主要與患者自身因素、麻醉因素及手術(shù)因素等有關(guān)[7]。研究認為，BIS與丙泊酚等全身麻醉藥物的鎮(zhèn)靜程度有高度的一致性，可用來反映術(shù)中意識及鎮(zhèn)靜水平的變化[8]。術(shù)中應(yīng)用BIS監(jiān)測可避免麻醉過程中麻醉程度上下幅度過大，可以減少麻醉藥物的用量及傷害性刺激，可能有助于加快術(shù)后認知功能的恢復(fù)，降低POCD的發(fā)生風(fēng)險。

據(jù)報道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期的患兒接受麻醉手術(shù)后可能會導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、突觸功能改變及炎癥因子的過量表達，造成大腦結(jié)構(gòu)和功能的損傷，從而介導(dǎo)術(shù)后POCD的發(fā)生[9-11]。何花麗等[4]的臨床研究表明，不同麻醉深度對患者術(shù)后的POCD發(fā)生率有一定的關(guān)系。不同劑量的麻醉藥即不同深度的麻醉程度對小兒術(shù)后POCD的發(fā)生率是本文研究的重點。實驗結(jié)果顯示，3組MMSE、MoCA評分不同時間點、組間、變化趨勢有差別。本實驗結(jié)果證明，淺麻醉相對深麻醉程度，可降低患兒術(shù)后POCD的發(fā)生率；麻醉深度可以影響患兒術(shù)后POCD的發(fā)生率。

IL-6、S-100β等炎癥細胞因子可作為POCD的生物化學(xué)標志物，可用于評估腦損傷程度[12-15]。IL-6參與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細胞分化、凝血過程，以及腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展[16]。IL-6是一種促炎癥分子，在麻醉、手術(shù)后均可引起IL-6水平升高。機體內(nèi)升高的IL-6可通過IL-6受體結(jié)合引起炎癥性疾病的發(fā)生[17]。IL-10是一種抗炎因子，是調(diào)節(jié)機體免疫平衡的重要組成部分，是B細胞行使調(diào)節(jié)功能的關(guān)鍵因子，可以反映機體內(nèi)炎癥發(fā)生情況[18]。術(shù)后促炎癥因子升高，IL-10作為抗炎因子對IL-6等炎癥因子起拮抗作用，對身體和各器官起到一定的保護作用[19]。S-100β蛋白是反映腦損傷的血清標志物。S-100β可特異性的判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度及預(yù)后，S-100β水平可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度[20]。有研究證明，IL-6、S-100β水平與POCD發(fā)生率有關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，麻醉程度與患兒術(shù)后血清IL-6、IL-10、S-100β水平有關(guān)，而麻醉程度又與POCD的發(fā)生率有關(guān)，所以血清中IL-6、IL-10、S-100β水平與POCD發(fā)生率有關(guān)，與文獻結(jié)果一致。

綜上所述，低麻醉深度（BIS維持在50～59）可降低患兒全身麻醉術(shù)后炎癥細胞因子水平，減輕腦損傷，降低POCD發(fā)生率。但是本研究樣本量小，可能造成研究結(jié)果有偏差；低麻醉程度減輕腦損傷，降低POCD發(fā)生的機制還需擴大樣本量進一步研究。期望本研究能為后續(xù)研究提供新思路。