鄒文錦，李日鵬，黃建偉，黃癸卯，陳俊浩，黃 雄*

(1.廣州市惠愛醫(yī)院 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院放射科，2.精神科，廣東 廣州 510370)

精神分裂癥(schizophrenia, SZ)是臨床常見精神疾病，以復雜精神癥狀和進行性加重的認知功能、行為、情感障礙為特征；SZ發(fā)病率約為1%，超過60% SZ患者晚期社會能力部分甚至完全缺失，社會危害性較高[1]。SZ的病理機制至今仍未明確。MRI是探討SZ神經(jīng)病理機制的重要手段。目前研究[2]顯示SZ患者額葉背外側(cè)皮層、扣帶回中后部、顳頂葉皮層等從屬于不同腦網(wǎng)絡系統(tǒng)的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能存在改變，但由于部分SZ患者已接受精神科藥物和/或電休克療法等治療，難以確定上述改變的由來。青年期是SZ發(fā)病的高峰年齡段，且青年腦結(jié)構(gòu)及功能相對穩(wěn)定，故對青年期SZ患者的研究結(jié)果可能更具參考性。本研究采用基于體素形態(tài)學(voxel-based morphometry, VBM)DARTEL算法及靜息態(tài)比率低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF)法觀察未經(jīng)藥物治療的首發(fā)SZ青年患者腦灰質(zhì)體積及神經(jīng)元功能改變，旨在為SZ病理生理研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年1月—2015年12月于我院就診的38例SZ青年患者(SZ組)，男女各19例，年齡21～35歲，平均(28.9±5.4)歲。納入標準：①漢族；②右利手；③年齡18～40歲；④符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)中SZ診斷標準[3]；⑤首次發(fā)病；⑥病程<1年；⑦未經(jīng)過任何精神科藥物或儀器治療。排除標準：①同時患有符合DSM-IV軸Ⅰ或軸Ⅱ標準的其他精神障礙；②有腦外傷致意識喪失史；③有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或可能引起神經(jīng)系統(tǒng)病變的軀體疾??；④懷孕或哺乳期女性；⑤有MR檢查禁忌證或不能配合掃描者；⑥MR檢查過程中因頭動過大等原因影響圖像質(zhì)量。

收集同期40名健康志愿者為對照組，男女各20名，年齡20～35歲，平均(28.2±5.6)歲。納入標準：①年齡、性別、受教育年限、民族與SZ組匹配，右利手；②無精神障礙；③兩系三代內(nèi)無精神疾病家族史。排除標準同SZ組。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，并獲得受試者或其法定監(jiān)護人書面知情同意。

1.2儀器與方法

1.2.1臨床評估 由1名精神科醫(yī)師采用DSM-IV-TR軸I障礙臨床定式檢查(SCID-I/P)[3]對SZ患者進行訪談，上級精神科醫(yī)師復核診斷無疑義后納入。以陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)評定SZ患者精神癥狀。以一般健康問卷初篩對照組精神健康狀態(tài)，并經(jīng)精神科醫(yī)師以SCID-I正常對照版確認。

1.2.2MR檢查 在臨床評估當天進行。采用Philips Achieva 3.0T X-series MR成像儀，8通道相控陣頭部線圈。先行常規(guī)T1WI及T2WI以排除腦器質(zhì)性病變。全腦三維結(jié)構(gòu)像掃描采用三維快速梯度回波序列(turbo field echo, TFE)T1WI，TR 8.2 ms，TE 3.7 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣 256×256，層數(shù)188層，層厚1 mm，無層間隔，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，激勵次數(shù)1。靜息態(tài)掃描時囑受試者安靜仰臥，閉目，平穩(wěn)呼吸，盡量不進行思維活動，佩戴耳塞及去磁隔音耳機，以海綿墊固定頭部。靜息態(tài)掃描采用FFE-EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣64×64，層數(shù)33層，層厚4 mm，層間距0.6 mm，激勵次數(shù)1，掃描240個時相。

1.3數(shù)據(jù)預處理 基于Matlab 2012b平臺，以DPARSF軟件將DICOM格式的全腦結(jié)構(gòu)像及靜息態(tài)圖像轉(zhuǎn)換成NIFIT格式。采用“New segment”的標準模板，將所有受試者的T1WI全腦結(jié)構(gòu)像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)及腦脊液圖像，以DARTEL工具包對灰質(zhì)、白質(zhì)及腦脊液數(shù)據(jù)分別進行6次重復配準和平均，獲得最佳灰質(zhì)模板，將所有初始分割圖像通過非線性變換配準到最佳模板，得到對應的變形場，再基于變形場將圖像配準到標準空間，最后對圖像進行高斯核函數(shù)平滑處理(半高全寬=8 mm)。

靜息態(tài)數(shù)據(jù)預處理包括去除前10個時間點的數(shù)據(jù)；時間層校正；頭動校正(去除平移>2 mm及旋轉(zhuǎn)>2°的數(shù)據(jù))；根據(jù)蒙特利爾神經(jīng)科學研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)模板進行空間標準化；采用4 mm×4 mm×4 mm的高斯函數(shù)進行平滑化；去線性漂移；將每個體素的fALFF值除以全腦平均值，用以組間fALFF對比統(tǒng)計。采用SPM 8軟件比較影像學數(shù)據(jù)，進行雙樣本t檢驗，VBM及fALFF結(jié)果均以P<0.001，體素集合>100個體素(未校正)為差異有統(tǒng)計學意義，結(jié)果以RESTviewer軟件呈現(xiàn)。

表2 SZ組與對照組間腦灰質(zhì)體積、fALFF有差異的腦區(qū)

圖1 首次發(fā)病且未經(jīng)治療的青年SZ患者腦灰質(zhì)體積減小的腦區(qū) 與正常組比較，SZ組左側(cè)額上回(A～C)、右側(cè)扣帶回中部(D～F)灰質(zhì)體積減小

1.4統(tǒng)計學分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗比較2組數(shù)據(jù)，并進行Pearson相關性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

SZ組患者首次發(fā)病年齡為(27.5±5.1)歲，PANSS評分為(40.40±9.64)分，陽性癥狀評分(25.22±5.57)分，陰性癥狀評分(21.64±6.12)分。2組間受教育年限、性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05，表1)。

2.1腦灰質(zhì)體積及靜息態(tài)fALFF值比較 與對照組比較，SZ組左側(cè)額上回(圖1A～1C)、右側(cè)扣帶回中部(圖1D～1F)灰質(zhì)體積減小(P<0.001，體素集合>100個，未校正，表2)，無腦灰質(zhì)體積增加腦區(qū)；右側(cè)額上回、右側(cè)額中回fALFF值降低，雙側(cè)前扣帶回fALFF值增高(P<0.001，體素集合>100個，未校正，表2、圖2)。

2.2相關性分析 PANSS陽性評分與發(fā)病年齡呈正相關(r=0.34，P=0.03)，腦灰質(zhì)體積及fALFF值與年齡、受教育年限、PANSS一般病理分、陽性分、陰性分均無明顯相關(P均>0.05)。

3 討論

VBM-DARTEL法是優(yōu)化的VBM分析方法，經(jīng)過6次重復平均，用最佳模板進行配準，對灰質(zhì)體積變化的腦區(qū)定位更為精確。人腦神經(jīng)元自發(fā)性神經(jīng)活動(spontaneous neural activity, SNA)在0.01～0.08 Hz的低頻段最為活躍，且在具有協(xié)同功能的腦區(qū)有高度同步性。靜息態(tài)低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)算法可量化神經(jīng)元在無外界刺激的環(huán)境下在低頻段的BOLD信號強度，反映神經(jīng)元SNA情況[4]。fALFF是用ALFF值除以全腦全頻段振幅值的均值，可抑制高頻ALFF，而顯示低頻段ALFF值更佳，可更好地反映低頻段神經(jīng)元生理活性強度。本研究結(jié)合VBM-DARTEL及靜息態(tài)fALFF 2種方法，發(fā)現(xiàn)首次發(fā)病且未經(jīng)治療的SZ青年患者的左側(cè)額上回、右側(cè)扣帶回中部灰質(zhì)體積明顯減小，而右側(cè)額上回和額中回fALFF降低，雙側(cè)前扣帶回fALFF增高。

表1 SZ組與對照組一般資料

Egashira等[5]發(fā)現(xiàn)早年(40歲以前)發(fā)病的SZ患者左側(cè)額上回、額中回、眶額回、右側(cè)扣帶回中后部、島葉灰質(zhì)體積明顯縮??；Kim等[6]則發(fā)現(xiàn)SZ患者雙側(cè)額上回、額中回、顳上回、右側(cè)前后扣帶回體積明顯縮小。以上結(jié)果比本研究所發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積縮小的腦區(qū)廣泛，原因可能在于上述研究納入的SZ患者病程較長，而本組患者的病程均小于1年，且未受精神科藥物的影響。鄒寄林等[7]觀察不同階段的SZ患者腦灰質(zhì)體積，發(fā)現(xiàn)首發(fā)患者以額葉、扣帶回體積縮小為主，島葉、顳葉等其他區(qū)域的灰質(zhì)體積改變在復發(fā)患者中更常見，即病程較長或多次發(fā)作的SZ患者腦灰質(zhì)改變的腦區(qū)較首發(fā)或病程較短患者更為廣泛，提示左側(cè)額上回、右扣帶回灰質(zhì)體積縮小可能是SZ早期的表現(xiàn)。

本組SZ患者右側(cè)額上回、額中回fALFF降低，雙側(cè)前扣帶回fALFF強度增高，提示局部神經(jīng)元生理活性強度有改變。Guo等[8]對比49例首發(fā)且未經(jīng)治療的SZ患者和50名正常對照者，發(fā)現(xiàn)SZ患者雙側(cè)額中回靜息態(tài)局部一致性降低，隨后在同組受試者中發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前額葉與感覺運動區(qū)之間的功能連接降低，而雙側(cè)前扣帶回與感覺運動區(qū)之間的功能連接增高[9]。盡管Guo等[8-9]與本研究所用的靜息態(tài)腦功能指標有所不同，但同樣表明首發(fā)且未經(jīng)治療的SZ患者雙側(cè)額葉的神經(jīng)元生理活性強度降低，而雙側(cè)前扣帶增高。雙側(cè)額上回、額中回皮層屬于額葉背外側(cè)皮層，在情緒處理、工作記憶、認知和行為、注意力等多種精神活動的控制環(huán)路中均處于最高級支配地位，其神經(jīng)元活動強度降低提示在SZ早期已出現(xiàn)高級皮層功能抑制，這可能是SZ早期出現(xiàn)各種復雜精神癥狀、認知及行為異常以及情緒處理障礙的機制[10]。本研究發(fā)現(xiàn)僅右側(cè)額上回和額中回神經(jīng)元活性改變，而Zheng等[11]在首發(fā)且未經(jīng)治療的SZ患者中發(fā)現(xiàn)右側(cè)額上回、額中回與全腦功能連接強度降低，但左側(cè)額葉并無明顯功能改變，認為可能與首發(fā)SZ患者腦功能存在偏側(cè)化特點有關，均提示左側(cè)額葉的神經(jīng)元活性改變不如右側(cè)明顯。本組受試者均為右利手，左側(cè)大腦半球為優(yōu)勢半球，可能提示在SZ早期優(yōu)勢半球具有更高的抗病能力或?qū)υ缙诓±泶碳げ蝗鐚?cè)半球敏感，尚需進一步研究。雙側(cè)前扣帶回屬于邊緣系統(tǒng)的一部分，也是獎賞環(huán)路的重要組成部分，對額葉皮層對下級神經(jīng)元活動的支配起負反饋調(diào)節(jié)作用。SZ患者雙側(cè)前扣帶回神經(jīng)元活性增高，可能是對額葉皮層活動強度降低的代償機制。研究[12]發(fā)現(xiàn)在SZ發(fā)病早期前扣帶回活性增高，但隨著病程增加，其活性逐漸減弱甚至表現(xiàn)為活性降低，提示前扣帶回活性逐漸趨向于失代償狀態(tài)，可能是預示晚期SZ功能網(wǎng)絡崩潰的信號之一。

圖2 fALFF改變腦區(qū) 與對照組比較，SZ組右側(cè)額上回、額中回fALFF降低(藍色)，雙側(cè)前扣帶回fALFF增高(紅黃色)

本研究發(fā)現(xiàn)腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常的腦區(qū)并不完全一致。盡管青年期是腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定的年齡段，但大腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)在微觀及代謝方面仍處于動態(tài)水平，而且存在一定個體差異，可能導致神經(jīng)元活動和結(jié)構(gòu)定位不完全一致。同時，除神經(jīng)元外，膠質(zhì)細胞、血管等結(jié)構(gòu)也是腦灰質(zhì)體積的組成部分，而VBM分析并不能分離這些神經(jīng)元外的結(jié)構(gòu)。因此，腦灰質(zhì)體積與神經(jīng)元數(shù)量和活性并不存在必然的相關性[2]。另外，研究[13]發(fā)現(xiàn)腦功能改變常先于腦結(jié)構(gòu)改變，腦功能改變的區(qū)域常較結(jié)構(gòu)改變的區(qū)域更廣泛，本研究結(jié)果也支持這一觀點。

本研究雖未發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)和功能改變與精神癥狀有關，但本組發(fā)病年齡與陽性精神癥狀評分呈正相關。一項縱向研究[14]顯示，SZ發(fā)病年齡越小，嚴重程度越高，主要是因為兒童期、青春期及中老年等不同年齡段腦結(jié)構(gòu)分別處于發(fā)育、成熟或衰退等不同生理情況，會直接影響SZ的進展。本研究受試者均處于青年期，可能提示青年期首發(fā)的SZ患者的發(fā)病年齡與陽性精神癥狀嚴重程度有關。

綜上所述，首次發(fā)病的SZ青年患者主要表現(xiàn)為額葉和扣帶回的結(jié)構(gòu)和功能異常，腦功能改變較結(jié)構(gòu)改變累及的腦區(qū)更廣泛，可能提示其功能改變先于結(jié)構(gòu)改變。