封慧 朱欣軼 王長松

摘要：人體腸道存在龐大的微生態(tài)系統(tǒng)，參與營養(yǎng)代謝、廢物排出、生物拮抗、機體免疫及內(nèi)環(huán)境平衡等生命活動。本文從中醫(yī)學(xué)脾主運化理論與腸道菌群的關(guān)系、健脾中藥對腸道菌群作用機制方面對研究現(xiàn)狀進行綜述，認為從脾論治有助于恢復(fù)腸道菌群的平衡穩(wěn)態(tài)，為從微生態(tài)學(xué)角度研究健脾中藥作用機制提供借鑒。

關(guān)鍵詞：健脾中藥;脾主運化;腸道菌群;微生態(tài);綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.10.033

中圖分類號：R285.5;R223.1????文獻標識碼：A ???文章編號：1005-5304（2018）10-0137-04

Research Progress in?Mechanism of Strengthening Spleen Medicines for Intestinal Microecology

FENG Hui，?ZHU Xin-yi，?WANG Chang-song

Zhongda Hospital?Affiliated to Southeast University，?Nanjing?210029，?China

????Abstract： Human intestine has a large micro-ecosystem， which takes part in the bodys nutritional metabolism， waste discharge， biological antagonism， body immunity， internal environment balance and other life activities. This article reviewed research status from the aspects of relationship between spleen controlling digestion theory of TCM and intestinal flora， and mechanism of strengthening spleen medicines for intestinal flora， and believed that the treatment from the spleen could help restore the balance of steady state?of intestinal flora，?which could further provide references for study on the mechanism of strengthening spleen medicines from?microecology?perspective.

????Keywords：?strengthening spleen medicines; spleen controlling digestion theory; intestinal flora;?intestinal microecology; review

隨著中醫(yī)脾虛理論研究不斷發(fā)展完善，從線粒體能量代謝^[1]、腸道微生態(tài)、代謝相關(guān)性基因^[2]、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、機體免疫、腦腸軸理論等多角度、多方位對其本質(zhì)及健脾中藥作用機制研究逐步開展^[3]。而中藥在消化代謝過程中必經(jīng)胃腸道，其藥效發(fā)揮與腸道微生態(tài)關(guān)系密切。本文從中醫(yī)學(xué)脾主運化理論與腸道菌群的關(guān)系、健脾中藥對腸道菌群作用機制方面對研究現(xiàn)狀進行綜述，為從微生態(tài)學(xué)角度研究健脾中藥作用機制提供借鑒。

1 ?脾的功能與腸道菌群的關(guān)系

1.1 ?中醫(yī)對脾虛的認識

脾主運化，為后天之本，氣血生化之源?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……合于四時五臟陰陽，揆度以為常也?！逼⒅鬟\化功能包括消化食物和水液，吸收、輸布、氣化營養(yǎng)物質(zhì)，轉(zhuǎn)輸代謝廢物等。脾虛是指脾的功能低下，包括脾氣虛、脾陰虛、脾陽虛和脾不統(tǒng)血等，其中脾氣虛是脾虛最主要、最基本證型，其他證型往往在其基礎(chǔ)上發(fā)展而來?！鹅`樞·本神》云：“脾氣虛則四肢不用，五臟不安?！逼⒅\化功能受損，則水谷不能化生氣血、氣血乏源、水濕內(nèi)停，可出現(xiàn)納呆、腹脹、便溏、少氣懶言、乏力、面色萎黃等癥狀。

脾作為氣血生化之源，其功能健旺與否不僅關(guān)系著人體的生理功能，且對人體抵抗外邪功能至關(guān)重要。“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”，正邪學(xué)說是中醫(yī)的重要基礎(chǔ)理論之一，正氣不足是疾病發(fā)生的內(nèi)在原因，邪氣侵襲是疾病發(fā)生的外在原因，疾病的發(fā)生是人體的正氣與邪氣相互斗爭的結(jié)果。中醫(yī)學(xué)的正氣，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“機體免疫力”相似。張仲景有“四季脾旺不受邪”之說，李東垣《脾胃論》提出“百病皆由脾胃衰而生也”?！捌橹l(wèi)”和“脾為后天之本”均反映脾與機體的防御功能密切相關(guān)。

1.2 ?脾虛與腸道微生態(tài)

人體腸道菌群是一個復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，其菌群的種類超過800種，主要有雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、大腸埃希菌屬、梭菌屬和乳桿菌屬等。腸道是消化吸收的重要場所，初生時，腸道內(nèi)菌群以大腸桿菌等需氧菌及雙歧桿菌等部分厭氧菌的優(yōu)勢菌群為主，隨著氧氣的消耗，腸道內(nèi)需氧菌繁殖速度逐漸減低，雙歧桿菌等厭氧菌的繁殖速度逐漸加快，且厭氧菌在代謝過程中產(chǎn)生的各種乙酸和糖類物質(zhì)抑制了大腸桿菌等需氧菌的繁殖^[4]。菌群通過相互作用保持著腸道微生態(tài)的平衡，腸道的傳輸和營養(yǎng)代謝、抵抗病原微生物入侵及調(diào)節(jié)機體免疫等功能均以此為基礎(chǔ)^[5]。機體免疫功能的正常對維持腸道菌群平衡起著至關(guān)重要的作用，腸道菌群的平衡狀態(tài)也有助于機體免疫功能的正常發(fā)揮。

中醫(yī)學(xué)無“腸道微生態(tài)”“腸道菌群”名詞，但其強調(diào)整體觀念、陰陽平衡，這與微生態(tài)學(xué)認為腸道菌群平衡與人整個機體健康密切相關(guān)有相似之處。中醫(yī)學(xué)認為脾為“倉廩之官”，后天之本、氣血生化之源，若脾氣旺盛則不易受外邪的侵襲。脾的這種運化水谷和抗邪功能與腸道菌群對營養(yǎng)物質(zhì)代謝和機體免疫功能具有一定的相似之處。當腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能失衡時，可出現(xiàn)中醫(yī)脾虛證納呆、腹脹、便溏、乏力等表現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可能是中醫(yī)脾虛證的重要生物學(xué)機制^[6]。研究表明，與正常小鼠比較，抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)小鼠模型缺乏正常腸道菌群的刺激及營養(yǎng)作用，其脾指數(shù)、植物凝集素誘導(dǎo)的淋巴細胞轉(zhuǎn)化率、抗體生成細胞數(shù)等均有所下降^[7]，提示腸道菌群紊亂可影響脾臟的功能。脾虛證模型小鼠腸道內(nèi)存在著腸道菌群紊亂，其中大腸桿菌等需氧菌含量大幅上升，而雙歧桿菌、乳桿菌等厭氧菌出現(xiàn)不同程度減少，提示脾虛證與腸道菌群失衡存在相關(guān)性^[8]。

2 ?健脾中藥對腸道菌群作用機制

健脾中藥有黨參、黃芪、白術(shù)、薏苡仁、白扁豆、山藥、茯苓、神曲等，代表方有四君子湯、香砂六君子湯、參苓白術(shù)散、歸脾湯、理中湯、補中益氣湯、八珍湯等。健脾中藥化學(xué)成分豐富，含有多糖類、黃酮類、生物堿類等多種生物活性成分，可從不同的途徑對疾病發(fā)揮治療作用。

2.1 ?扶植有益菌生長

山藥主要活性成分是山藥多糖，高啟禹等^[9]研究發(fā)現(xiàn)，山藥多糖可提高昆明種小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，降低腸桿菌與腸球菌，使腸道微生態(tài)趨于平穩(wěn)。神曲為傳統(tǒng)復(fù)方發(fā)酵曲劑，王麗芳等^[10]研究神曲鮮、干品及不同制法（鮮品煎汁、鮮品榨汁、干品煎汁）對食積小鼠模型胃腸動力及腸道菌群調(diào)整的影響，發(fā)現(xiàn)神曲鮮、干品及不同制法均可顯著增加食積模型小鼠腸道的乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌的數(shù)量。其中神曲鮮品煎汁制法對3種有益菌的促進作用最強，且可降低腸桿菌的量，促進作用大小為鮮品煎汁組>鮮品榨汁組>干品煎汁組>基本組（面粉、赤小豆、苦杏仁）。曹俊敏等^[11]用林可霉素制造腸道菌群失調(diào)小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠均存在不同程度的腸道pH值升高，白術(shù)、茯苓可降低模型小鼠的腸道pH值，對腸道正常菌群均有扶植作用，并可提高雙歧桿菌的黏附性。Guo?M等^[12]研究發(fā)現(xiàn)，薏苡仁提取物在體外能促進乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌的生長，抑制有害菌生長。張宇等^[13]用7組不同分子量的黃芪多糖對腸道菌群失調(diào)小鼠模型進行干預(yù)，結(jié)果表明各組黃芪多糖均有不同程度扶植有益菌、抑制有害菌生長的作用，其中10～6 kDa黃芪多糖效果最佳。

馮興忠等^[14]發(fā)現(xiàn)，補中益氣湯（黃芪、人參、當歸、白術(shù)、炙甘草、柴胡、升麻、陳皮）含有大量苷類和糖類物質(zhì)以及多種微量元素，能增加乳酸桿菌、雙歧桿菌、枯草芽孢桿菌的數(shù)量。研究表明，七味白術(shù)散（四君子湯的基礎(chǔ)上加木香、藿香葉及葛根）可通過促進雙歧桿菌、酵母菌、乳酸菌等有益菌的生長，提高腸道內(nèi)生物酶的活性，發(fā)揮止瀉作用^[15-16]。此外，香砂六君子湯^[17]、參苓散（黨參、茯苓、白術(shù)、白芍、猴頭菇等）^[18]亦可增加腸道雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量，降低大腸桿菌的數(shù)量，使腸道內(nèi)微生態(tài)趨于平衡。

2.2 ?調(diào)節(jié)腸道運動

腸道蠕動減慢可導(dǎo)致糞便無法及時排出，腸道內(nèi)有害物質(zhì)積聚，有益菌減少，有害菌增加，腸道菌群失調(diào)。而腸蠕動過快可致體內(nèi)大量有益菌排出，同樣會出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。健脾類中藥可通過調(diào)節(jié)腸道蠕動功能，維持腸道微生態(tài)的穩(wěn)定。陰愛輝等^[19]制造可復(fù)性腸梗阻大耳白兔模型，觀察腸梗阻解除后四君子湯干預(yù)對腸道運動功能的影響。結(jié)果表明，四君子湯可明顯促進小腸黏膜上皮細胞修復(fù)，增加炭末推進率，從而改善腸梗阻解除后腸道運動功能。郭建紅等^[20]發(fā)現(xiàn)，陳夏四君子湯可提前恢復(fù)需腸內(nèi)營養(yǎng)重癥患者的腸鳴音恢復(fù)時間、排氣和排便時間。

胃腸蠕動功能正常與消化道激素胃動素（MTL）密切相關(guān)。馬軍宏等^[21]研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道功能紊亂模型大鼠腸液、血漿、下丘腦中MTL含量明顯降低，四君子湯干預(yù)后，上述指標均明顯提升。提示四君子湯可能通過提高腸道內(nèi)MTL含量調(diào)節(jié)腸道菌群，從而達到調(diào)節(jié)腸道功能的作用。王茉琳等^[22]研究發(fā)現(xiàn)，黨參合劑（黨參、白術(shù)、茯苓、甘草和大黃）可加強腸蠕動，促進內(nèi)毒素排出，抑制大腸埃希菌生長。

2.3 ?抑制炎癥因子，保護腸道黏膜

腸黏膜功能正常是腸道微生態(tài)平衡的重要條件，腸黏膜功能、炎癥因子正常，有益菌才能定植。腸黏膜受損可導(dǎo)致腸道炎癥因子增加，腸黏膜吸收營養(yǎng)障礙，有益菌定植減少，病菌增殖加快，腸道微生態(tài)失衡。健脾類中藥可抑制炎癥因子產(chǎn)生，促進有益菌定植，改善腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)。董開忠等^[23]研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散（黨參、白術(shù)、茯苓、白扁豆、陳皮等）可抑制趨化因子和致炎因子白細胞介素（IL）-1、IL-5、IL-8和腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生，改善腸黏膜微循環(huán)狀態(tài)及腸黏膜的損傷，促進有益菌定植，從而改善腸功能。朱珊^[24]研究發(fā)現(xiàn)，健脾止瀉顆粒（黃芪、太子參、山藥、烏梅、地錦草等）能修復(fù)小腸黏膜及小腸上皮細微絨毛，減輕炎癥反應(yīng)，改善腸道微生態(tài)平衡，達到健脾止瀉功效。

2.4 ?調(diào)節(jié)機體免疫能力，抑制有害菌生長

中醫(yī)學(xué)脾的功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機體免疫功能密切相關(guān)，而脾虛證與各種免疫功能（如非特異性免疫、體液免疫、細胞免疫以及免疫器官等）異常均有顯著相關(guān)性^[25-27]。分泌型IgA（sIgA）是腸道黏膜免疫功能發(fā)揮所需要的重要物質(zhì)，其分泌受腸道菌群影響^[28]。吳秀等^[29]研究發(fā)現(xiàn)，用番瀉葉灌胃法制造的脾虛型小鼠腸道sIgA含量明顯降低，外周血白細胞數(shù)有所下降，且存在不同程度腸道菌群失調(diào)。四君子湯多糖可調(diào)整脾虛模型小鼠腸道腸道菌群，升高sIgA分泌水平和白細胞數(shù)量。提示四君子湯多糖可恢復(fù)腸道菌群平衡，增強腸道局部免疫功能。

胡曉麗等^[30]應(yīng)用氫化可的松制備免疫抑制小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠存在腸道菌群失調(diào)。四君子湯干預(yù)后，小鼠外周血IL-2含量、吞噬細胞的吞噬功能顯著提高，腸道菌群恢復(fù)。提示四君子湯可提高免疫抑制小鼠的免疫功能、有效調(diào)整腸道菌群失調(diào)。此外，補中益氣湯能增加小鼠細胞T細胞亞群，增強小鼠腸黏膜的免疫功能，使腸道內(nèi)的乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、枯草芽孢桿菌數(shù)量得到提升^[31]。

3 ?腸道菌群對健脾中藥的作用

腸道細菌在生長繁殖過程中能產(chǎn)生多種酶類物質(zhì)，如糖苷酶、硝基還原酶等，可幫助健脾中藥有效成分降解^[32-33]。目前，已發(fā)現(xiàn)部分健脾中藥有效成分并不能被腸道直接吸收入血，而是經(jīng)過腸內(nèi)菌群的代謝后發(fā)揮藥效^[34]。部分藥物經(jīng)肝臟解毒后，其代謝物隨膽汁分泌至腸道，腸道菌群將其再次代謝轉(zhuǎn)化^[35]。因此，健脾中藥有效成分的藥效發(fā)揮亦離不開腸道菌群作用。

4 ?小結(jié)

脾主運化功能與腸道菌群關(guān)系密切，二者在機體消化吸收、生長發(fā)育、抗御外邪等方面起重要作用。脾運失健可引起腸道菌群失衡，出現(xiàn)消化吸收功能紊亂、免疫力減弱等癥狀，而健脾益氣中藥可從多途徑改善上述癥狀。從腸道微生態(tài)角度對健脾類中藥作用機制的研究已取得了一定的成果，但仍存在不足：①研究成果多局限于健脾中藥增加益生菌數(shù)量、降低厭氧菌數(shù)量、保護腸黏膜等，仍缺乏對分子生物學(xué)機制的深入研究;②健脾中藥與腸道菌群之間的影響實驗多以小鼠為模型，可能因為倫理問題或人體更為復(fù)雜，尚缺乏人體試驗研究;③健脾中藥尤其是復(fù)方成分，對腸道微生物的作用是多途徑的，不同成分之間存在著協(xié)同作用，具體藥效成分還有待進一步研究。

參考文獻：

[1] 朱慧淵，王江，苗琦.基于“脾主運化”理論仙鶴草調(diào)控線粒體能量代謝抗腦缺血損傷的探討[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33（12）：2929-2931.

[2] 劉繼東，苗嘉芮，李寧，等.脾虛模型大鼠能量代謝相關(guān)性基因研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（9）：3304-3306.

[3] 馬祥雪，王鳳云，符竣杰，等.從腦腸互動角度探討脾主運化的物質(zhì)基礎(chǔ)與科學(xué)內(nèi)涵[J].中醫(yī)雜志，2016，57（12）：996-999.

[4] RERKSUPPAPHOL S，?RERKSUPPAPHOL L. Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium bifidum stored at ambient temperature are effective in the treatment of acute diarrhea[J]. Ann Trop Paediatr，?2010，30（4）：299-304.

[5] HOOPER L V， LITTMAN D R， MACPHERSON A J. Interactions between the microbiota and the immune system[J]. Science，2012，336（6086）：1268-1273.

[6] 邵鐵娟，李海昌，謝志軍，等.基于脾主運化理論探討脾虛濕困與腸道菌群紊亂的關(guān)系[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（12）：3762-3765.

[7] 劉崇海，楊錫強，劉恩梅，等.抗生素誘導(dǎo)小鼠腸道菌群失調(diào)對免疫功能和Toll樣受體2、4基因表達的影響[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2007， 32（8）：839-842.

[8] 丁維俊，周邦靖，翟慕東，等.參苓白術(shù)散對小鼠脾虛模型腸道菌群的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2006，29（8）：530-533.

[9] 高啟禹，趙英政，張凌波，等.山藥多糖對昆明種小鼠生長性能及腸道菌群的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（20）：5685-5687.

[10] 王麗芳，高文遠，徐鑫，等.神曲鮮干品組方對食積小鼠胃腸動力及腸道菌群調(diào)整的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2017，23（4）：20-24.

[11] 曹俊敏，楊雪靜，張偉珍.茯苓等4種中藥扶植實驗小鼠腸道正常菌群生長及其機理的初步研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30（2）：393-395.

[12] GUO M， DING S， ZHAO C， et al. Red ginseng and Semen Coicis can improve the structure of gut microbiota and relieve the symptoms of ulcerative colitis[J]. J Ethnopharmacol，2015，162（10）：7-13.

[13] 張宇，沈宇，胡新俊.黃芪多糖對微生態(tài)調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)研究初探[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2012，24（2）：113-119.

[14] 馮興忠，張婭南，姜欣，等.加味補中益氣湯促進腸道益生菌生長的實驗研究[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2008，20（2）：159-160.

[15] 曾奧，張華玲，譚周進，等.小鼠菌群失調(diào)腹瀉模型的建立及超微七味白術(shù)散的療效[J].微生物學(xué)通報，2012，39（9）：1341-1348.

[16] 譚周進，吳海，劉富林，等.超微七味白術(shù)散對腸道微生物及酶活性的影響[J].生態(tài)學(xué)報，2012，32（21）：6856-6863.

[17] 劉名波.香砂六君子湯對脾虛泄瀉免疫功能和腸道微生態(tài)的影響[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2015.

[18] 施珊珊，江振友，宋克玉，等.參苓散調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群作用的實驗研究[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（5）：562-564.

[19] 陰愛輝，陸光生.四君子湯對可復(fù)性腸梗阻模型兔梗阻解除后腸道功能的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2012，24（11）：26-29.

[20] 郭建紅，陳溉，楊盛泉，等.陳夏四君子湯促進重癥患者胃腸功能恢復(fù)的臨床療效觀察[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2012，24（11）：674-676.

[21] 馬軍宏，于向陽，張楠，等.四君子湯對腸道結(jié)構(gòu)和功能影響研究進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志2015，21（3）：328-330.

[22] 王茉琳，李曉光，王建杰，等.黨參合劑對多器官功能障礙綜合征菌群失調(diào)及免疫功能的調(diào)整[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2011，23（7）：586-588.

[23] 董開忠，高永盛，秦寧恩加，等.參苓白術(shù)散對抗生素引起腸道菌群失調(diào)小鼠的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2015，21（1）：154-157.

[24] 朱珊.健脾止瀉顆粒對脾虛泄瀉小鼠腸道菌群和小腸粘膜的作用[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2003，26（3）：28-30.

[25] 段永強，成映霞，程容，等.脾虛證進程中小鼠特異性/非特異性免疫功能變化及中藥的干預(yù)作用[J].中國老年學(xué)雜志，2011，31（15）：2874- 2876.

[26] 王昊，孫宏偉，馬賢德，等.不同產(chǎn)地人參對脾虛小鼠細胞免疫功能影響的研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，29（2）：377-379.

[27] 王明明，郁曉維.脾虛證免疫學(xué)研究[J].吉林中醫(yī)藥，2011，31（11）：1035-1037.

[28] IVANOV I I， HONDA K.?Intestinal commensal microbes as immune modulators[J]. Cell Host Microbe，2012，12（4）：496-508.

[29] 吳秀，周聯(lián)，羅霞，等.四君子湯多糖對脾虛小鼠腸道菌群及免疫功能的影響[J].中藥藥理與臨床，2014，30（2）：12-14.

[30] 胡曉麗，施中凱，吳曉巖，等.納米化四君子湯對免疫抑制小鼠腸道菌群的影響[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，33（1）：60-62.

[31] 李平，張建英，楚更五，等.補中益氣湯對胃腸道損傷作用的實驗研究進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2012，20（3）：137-138.

[32] MIWA M， HORIMOTO T，?KIYOHARA M，?et al. Cooperation of β- galactosidase and β-N-acetylhexosaminidase from bifidobacteria in assimilation of human milk oligosaccharides with type 2 structure[J]. Glycobiology，2010，20（11）：1402-1409.

[33]?TURNBAUGH P J， QUINCE C， FAITH J J，?et al. Organismal， genetic， and transcriptional variation in the deeply sequenced gut microbiomes of identical twins[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2010，107（16）：7503-7508.

[34]?PARK E K， SHIN J， BAE E A，?et al. Intestinal bacteria activate estrogenic effect of main constituents puerarin and daidzin of Pueraria thunb[J]. Biol Pharm Bull，2006，29（12）：2432-2435.

[35] SOUSA T， PATERSON R， MOORE V， et al. The gastrointestinal microbiota as a site for the biotransformation of drugs[J]. Int J Pharm，2008，363（1）：1.