王志光，林麗珠，林舉擇，石 瑋，陳新日，陳 蓮，張世杰，榮 震*

肺癌在我國當(dāng)前癌癥發(fā)病率和病死率中均居首位，也是全球發(fā)病率最高的癌癥［1-2］，由于空氣污染及城市化加速，未來我國肺癌發(fā)病率還可能繼續(xù)上升［3］。臨床上診斷為肺癌的患者超過一半為中晚期，已失去手術(shù)根治機會，主要依靠姑息性藥物治療。本研究探討益氣除痰養(yǎng)陰方治療Ⅳ期肺鱗癌的臨床療效，觀察其對化療毒副作用及腫瘤無進展生存期（PFS）的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 納入、排除標準 納入標準：（1）組織病理或細胞病理檢查確診為肺鱗癌；（2）體力活動狀態(tài)（PS）評分0～2分；（3）按2009年國際肺癌分期標準［4］臨床分期為Ⅳ（M1b）期；（4）預(yù)計生存時間超過3個月；（5）患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：（1）組織病理檢查發(fā)現(xiàn)有非鱗癌細胞成分者；（2）有內(nèi)科疾病影響化療者；（3）化療不到2個周期因非客觀原因退出者；（4）腫瘤所致局部癥狀明顯需行放療、介入治療等局部治療者；（5）化療前及化療期間接受靶向治療者；（6）組織或血液基因檢測提示肺癌驅(qū)動基因如表皮生長因子受體（EGFR）、ROS1、變性淋巴瘤激酶（ALK）等陽性可采用靶向治療者。

1.2 研究對象 選擇2013年8月—2016年9月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院的Ⅳ期肺鱗癌患者79例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組40例、對照組39例。兩組患者年齡、性別、腫瘤分化程度、轉(zhuǎn)移器官及PS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準。

1.3 治療方法 治療組接受化療及中藥治療?；烥P方案：第1天予以吉西他濱（GEM，國藥準字H20093417）1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天給藥；第2天給予順鉑（DDP，國藥準字H37020525）75 mg/m2，靜脈滴注，每3周為1個周期；同時服用益氣除痰養(yǎng)陰方（組成：人參10 g、白術(shù)15 g、黃芪30 g、雞內(nèi)金10 g、半夏20 g、貝母15 g、鱉甲30 g、山萸肉15 g、熟地30 g、當(dāng)歸10 g、百合15 g、麥冬20 g），由藥房多功能煎藥機煎至100～200 ml，每個化療周期第1天開始服用，1劑/d，分2次飯后半小時口服，同時常規(guī)止吐、支持治療，化療期間嘔吐反應(yīng)Ⅲ度以上者暫停中藥治療，但每周期暫停時間≤5 d。對照組只接受化療GP方案，具體用藥用量同治療組。兩組患者均化療4～6個周期（依據(jù)患者化療療效、毒副作用決定化療次數(shù)，完成4個周期后，若患者發(fā)生Ⅳ級以上消化道及骨髓不良反應(yīng)，則停止化療）。

1.4 客觀有效率、化療毒副作用及腫瘤PFS判定標準 客觀有效率評估采用RECIST標準［5］。化療毒副作用參照美國國立癌癥研究所（NCI）CTCAE v3.0標準［6］?；熐靶邢嚓P(guān)檢查了解腫瘤患者的基線情況，主要包括可測量病灶的最大直徑、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖。每2個周期化療后行目標病灶影像學(xué)檢查，化療結(jié)束后每2個月進行影像學(xué)檢查，若不到2個月但患者腫瘤相關(guān)臨床癥狀加重，1周內(nèi)行相關(guān)檢查判斷腫瘤是否進展。每2個周期評估化療療效1次，失訪者把失訪時間點作為腫瘤進展時間，將接受化療至腫瘤進展的時間定義為腫瘤PFS。隨訪開始時間為開始治療2個周期結(jié)束后，隨訪至發(fā)現(xiàn)患者腫瘤出現(xiàn)進展，隨訪截止日期為2017年8月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制腫瘤PFS的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。雙側(cè)檢驗水準α=0.05。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of the baseline characteristics between the two groups

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床客觀有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 化療毒副作用 治療組惡心、嘔吐及粒細胞降低程度輕于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 腫瘤PFS 隨訪過程中，7例患者出現(xiàn)截尾數(shù)據(jù)，治療組1例為隨訪過程中患者因腦血管意外死亡；對照組1例隨訪中失訪，2例患者化療后接受PD-1免疫治療，另外3例最后1次隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤進展。治療組及對照組中位腫瘤PFS分別為（6.0±0.5）、（4.2±0.6）個月（見表4）。兩組腫瘤PFS生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.08，P=0.024，見圖1）。

3 討論

對于轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（MNSCLC）患者，近些年由于驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)，部分晚期患者的生存時間顯著延長［7］，但主要是非鱗癌患者受益于靶向治療，針對鱗癌患者的新藥很少，而當(dāng)前熱門的免疫治療僅對約1/4的患者有效，而且價格非常昂貴?；熓寝D(zhuǎn)移性肺鱗癌的主要治療方法，含鉑雙藥聯(lián)合化療是目前的標準治療方案［8］。但針對肺鱗癌的化療已經(jīng)十余年沒有新藥出現(xiàn)，且由于化療毒副作用，患者姑息化療后對再維持化療的耐受性及依從性較差，故針對晚期肺鱗癌患者開發(fā)新的藥物治療極具臨床意義。

表2 兩組患者客觀有效率比較〔n（%）〕Table2 Chemotherapy objective response rates in the two groups

表4 兩組患者腫瘤無進展生存期（月）Table4 PFS of the two groups

圖1 兩組患者腫瘤PFS生存曲線Figure1 Survival curves of PFS of the two groups

表3 兩組患者化療毒副作用比較〔n（%）〕Table3 Chemotherapy side effects in the two groups

中西醫(yī)結(jié)合是我國腫瘤治療的特色，既往研究顯示中藥治療可延長非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存時間［9-11］，但針對肺鱗癌的臨床研究較少，由于分子生物學(xué)的不斷進步，肺癌被證明是由很多差異性很大的亞型構(gòu)成的，不同亞型的治療方法及患者預(yù)后有很大差異［12］。我國非鱗癌患者中有將近一半存在驅(qū)動基因的突變，該類患者采用靶向治療的臨床療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的化療，但鱗癌患者的驅(qū)動基因突變概率很低，很少能從靶向治療獲益，所以晚期肺鱗癌及非鱗癌的治療策略差異很大，由于免疫治療當(dāng)前價格非常昂貴，大部分晚期肺鱗癌患者只能接受化療。中醫(yī)學(xué)理論對肺鱗癌及非鱗癌有不同的見解，知名中醫(yī)腫瘤專家黃金昶［13］長期臨床實踐發(fā)現(xiàn)肺鱗癌與吸煙關(guān)系更為密切，認為病因主要為火毒之邪，而腺癌多痰濕之邪。肺鱗癌與火毒關(guān)系密切，《內(nèi)經(jīng)》曰“壯火食氣，少火生氣”，肺鱗癌患者在早期火毒熾盛，但在腫瘤發(fā)展過程中，火邪傷陰耗氣，加之化放療耗傷氣陰，故鱗癌患者在晚期易氣陰俱傷、精血不足。前期研究發(fā)現(xiàn)具有益氣除痰功效的中藥能延長晚期肺癌化療患者的生存時間［10-11］，對病理類型為鱗癌的患者療效更佳。由于晚期肺鱗癌出現(xiàn)了明顯的氣陰兩虛，依據(jù)中醫(yī)學(xué)“辨證論治”的核心治則，在原來益氣除痰的基礎(chǔ)上加上養(yǎng)陰治法可能對晚期肺鱗癌患者有更好的療效，為本研究提供了中醫(yī)學(xué)理論支持。

由于化療藥物對消化道及骨髓造血功能的急性損傷，化療中會出現(xiàn)消化道及骨髓急性毒副作用，本研究采用人參、黃芪、白術(shù)、雞內(nèi)金健脾消食益氣，山萸肉、當(dāng)歸、熟地、麥冬、百合補腎益血養(yǎng)陰，半夏、貝母、鱉甲化痰散結(jié)，諸藥合用，扶正祛邪，減輕化療所致骨髓抑制。“正氣存內(nèi)，邪不可干”，化療期間配合益氣除痰養(yǎng)陰方益氣、補血、養(yǎng)陰，使得肝、脾、腎元氣充足，對腫瘤（即邪氣）的增殖、轉(zhuǎn)移起到抑制作用，延長了生存時間。已有的基礎(chǔ)研究顯示益氣類中藥有誘導(dǎo)癌細胞凋亡、抑制癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移的作用［14］，金屬蛋白酶（MMPs）及CD44蛋白為肺癌發(fā)生侵襲及轉(zhuǎn)移的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)中藥能對其表達起到抑制作用［15］。肺鱗癌腫瘤組織中CD44v6及MMPs是重要的預(yù)后因子，與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［16-17］。研究發(fā)現(xiàn)益氣除痰方除了能通過降低磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、AKT、smad2/3等相關(guān)信號蛋白的表達及其磷酸化水平從而抑制肺腺癌A549細胞增殖外，在體內(nèi)外還可抑制腫瘤細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生，降低癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力［18］。這些基礎(chǔ)研究為益氣除痰養(yǎng)陰方延長晚期鱗癌患者腫瘤PFS提供了理論基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，對照組患者中位腫瘤PFS為（4.2±0.6）個月，這與國外Ⅳ期肺癌GP方案化療代表性的臨床研究腫瘤PFS相當(dāng)［19-20］，治療組患者中位腫瘤PFS為（6.0±0.5）個月，表明益氣除痰養(yǎng)陰方有延長晚期肺鱗癌患者腫瘤PFS的作用。

上述內(nèi)容從中醫(yī)學(xué)理論、基礎(chǔ)研究、臨床實踐等多方面解釋益氣除痰養(yǎng)陰方減輕晚期肺鱗癌患者化療毒副作用、抑制腫瘤發(fā)展、延長生存時間的可能原因。但腫瘤的發(fā)展是眾多因素綜合作用的結(jié)果，單研究某一個或幾個因素得出的結(jié)論值得進一步商榷，今后擴大樣本、優(yōu)化設(shè)計，聯(lián)合臨床及基礎(chǔ)兩方面的研究來揭示中藥抑制腫瘤的機制，將對臨床療效的進一步提高起到積極推動作用。

本文局限性：本研究為單中心、小樣本研究，沒有結(jié)合分子標志物、腫瘤分化程度、中醫(yī)證型等指標對研究樣本進行亞型分析，找出療效的優(yōu)勢、劣勢亞型，若今后能擴大樣本，在這方面探索，研究將會更有價值。

作者貢獻：王志光負責(zé)研究設(shè)計及論文撰寫并對文章負責(zé)；林麗珠負責(zé)研究設(shè)計指導(dǎo)；林舉擇進行文獻收集；石瑋負責(zé)臨床研究的實施與質(zhì)量控制；陳新日、陳蓮進行研究實施及病例資料收集；張世杰負責(zé)數(shù)據(jù)收集、整理及統(tǒng)計分析；榮震進行臨床研究監(jiān)督。

本文無利益沖突。