陸宵彤，王靜波，王春雨，畢楠，周宗玫，王燕，王綠化#

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1放療科，2腫瘤內(nèi)科，北京100021

肺癌是全球較常見的惡性腫瘤之一，國家癌癥中心的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果提示，2015年中國肺癌發(fā)病和死亡人數(shù)分別為73.3萬和61.0萬，均居惡性腫瘤之首[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的85%，其中1/3的NSCLC患者初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為4%～6%，是肺癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)[2-3]。近年來，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的發(fā)現(xiàn)使晚期NSCLC的治療進(jìn)入了靶向時(shí)代。針對具有EGFR敏感突變的NSCLC，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）對比一線化療能夠提高患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR），延長患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS），并減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)，中位PFS和中位總生存時(shí)間（overall survival，OS）分別達(dá)到8.0～13.1個(gè)月和19.3～30.9個(gè)月[4]，已成為EGFR突變陽性Ⅳ期NSCLC患者的一線首選治療藥物。然而，TKI治療后一定時(shí)間內(nèi)絕大部分患者都因產(chǎn)生耐藥性而出現(xiàn)疾病進(jìn)展[5]。失敗模式研究顯示，超過2/3的治療失敗部位仍位于原有病灶區(qū)域，單純新發(fā)病灶轉(zhuǎn)移僅占不到1/3[6-7]。放療是腫瘤三大治療手段之一，目前在Ⅳ期NSCLC患者中多用于姑息減癥治療。近年來，陸續(xù)有研究顯示放療聯(lián)合TKI可延長Ⅳ期NSCLC患者的PFS，提高局部控制率且未明顯增加不良反應(yīng)。本文綜述了放療聯(lián)合TKI在Ⅳ期NSCLC治療中的研究進(jìn)展，旨在為進(jìn)一步研究提供參考，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的放療聯(lián)合TKI治療不在本綜述探討范圍之內(nèi)。

1 一線化療失敗后的放療聯(lián)合TKI

文獻(xiàn)報(bào)道，Ⅳ期NSCLC一線單純化療的中位OS僅為12個(gè)月[4]。在EGFR突變狀態(tài)未篩選的NSCLC患者中，化療失敗后單用厄洛替尼二線治療的中位PFS和OS分別為2.5個(gè)月和6.7個(gè)月，整體效果較差[8]。既往研究顯示，NSCLC一線化療主要的失敗模式為原有病灶進(jìn)展，且化療后53%的殘存病灶適合接受立體定向體部放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）[9]。部分研究探索了放療聯(lián)合TKI在一線化療后進(jìn)展、突變狀態(tài)未篩選的Ⅳ期NSCLC患者中的療效。中國的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究分析了26例化療無效或復(fù)發(fā)的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者行根治性胸部放療聯(lián)合TKI的療效，其中Ⅳ期患者占81%，中位PFS和OS分別達(dá)到10.2個(gè)月和21.8個(gè)月[10]。Wang等[11]入組了14例化療進(jìn)展的Ⅳ期NSCLC患者，分析對進(jìn)展病灶行SBRT聯(lián)合吉非替尼治療的療效，中位PFS和OS分別為7個(gè)月和19個(gè)月。Iyengar等[12]進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究分析了24例化療后進(jìn)展的Ⅳ期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者接受殘存灶SBRT聯(lián)合厄洛替尼治療的療效，中位PFS和OS分別為14.7個(gè)月和20.4個(gè)月，預(yù)后分析顯示SBRT治療灶少、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶放療為預(yù)后良好的因素。

以上研究均未對患者的EGFR突變狀態(tài)進(jìn)行篩選，并納入了多線化療后進(jìn)展的患者，其PFS和OS結(jié)果已接近一線TKI單藥治療的歷史數(shù)據(jù)，且在EGFR突變率較低的歐美人群中也取得了較好的療效。以上研究進(jìn)行的時(shí)間較早，目前臨床中對于非選擇患者，一線化療失敗后采用TKI治療相對少見，但以上研究仍說明局部治療的加入明顯提高了Ⅳ期NSCLC治療的臨床療效。

2 TKI治療進(jìn)展后的放療聯(lián)合TKI

由于TKI耐藥問題普遍存在，且其失敗模式以原有病灶進(jìn)展為主，TKI耐藥后聯(lián)合放療可能有機(jī)會(huì)延長一線TKI的使用時(shí)間，從而給患者帶來生存獲益。

紀(jì)念斯隆-凱特琳醫(yī)院對收治的18例EGFR陽性Ⅳ期NSCLC患者行一線TKI治療，疾病進(jìn)展后患者接受了≥1個(gè)顱外進(jìn)展灶局部治療（放療、手術(shù)或射頻消融），結(jié)果顯示，85%的患者局部治療后1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)了原TKI治療，中位PFS和OS分別達(dá)到10個(gè)月和41個(gè)月[13]。中山大學(xué)附屬醫(yī)院對收治的46例EGFR陽性ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者行TKI治療，疾病進(jìn)展后對全部進(jìn)展灶行放療聯(lián)合原TKI治療，結(jié)果顯示，患者的中位PFS和OS分別為7個(gè)月和13個(gè)月，≤5個(gè)轉(zhuǎn)移灶、疾病進(jìn)展至放療的間隔時(shí)間＜6個(gè)月是預(yù)后良好的因素。該聯(lián)合治療的有效機(jī)制可能在于一線TKI治療后寡進(jìn)展的NSCLC患者往往僅有部分腫瘤成分對TKI產(chǎn)生耐藥，而其余穩(wěn)定部位的腫瘤仍然對TKI治療敏感。因此，繼續(xù)使用原TKI治療對仍然穩(wěn)定的病灶依然有治療效果，而對進(jìn)展病灶的局部放療則可提高耐藥區(qū)腫瘤的局部控制率，兩者結(jié)合能夠給患者帶來生存獲益[14]。

以上研究均為小樣本的回顧性分析，缺少對照組，而中國香港的Chan等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)基于傾向配比評分的回顧性研究，比較了25例TKI治療寡進(jìn)展（≤3個(gè)進(jìn)展灶）的EGFR陽性Ⅳ期NSCLC患者行進(jìn)展灶放療聯(lián)合原TKI治療和單純化療的療效，兩組患者的中位PFS分別為7.0個(gè)月和4.1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0017），中位OS分別為28.2個(gè)月和14.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026），而放療是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。該研究較為直觀地提示了放療聯(lián)合TKI在TKI治療進(jìn)展的EGFR陽性Ⅳ期NSCLC中的療效優(yōu)于化療。

3 放療聯(lián)合TKI一線治療

由于TKI治療后進(jìn)展主要發(fā)生在原有病灶，因此放療聯(lián)合TKI可能增加腫瘤的局部控制率，推遲原有病灶的進(jìn)展時(shí)間，從而延長患者的PFS和OS。

加拿大的Swaminath等[16]進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究分析了40例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者接受胸部姑息放療（30 Gy/10 f）聯(lián)合厄洛替尼治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的中位PFS和OS僅為3.2個(gè)月和5.2個(gè)月。然而，該研究未篩選EGFR突變狀態(tài)，其中腺癌患者僅占22.5%，可推測EGFR陽性患者比例小，且放療僅為姑息劑量，因而總體結(jié)果并不令人滿意。意大利的Borghetti等[17]回顧性分析了50例一線行轉(zhuǎn)移灶放療聯(lián)合TKI治療的EGFR陽性Ⅳ期NSCLC患者的臨床資料，中位OS為19.3個(gè)月，1年和2年生存率分別為71.5%和36.5%；多因素分析結(jié)果顯示，SBRT治療的患者相比常規(guī)放療的患者具有更好的OS（P=0.043）；該研究中72%的患者接受了姑息性放療，且未對所有病灶進(jìn)行放療，與既往TKI單藥治療的結(jié)果相比也未能體現(xiàn)出生存優(yōu)勢。

那么，若使用劑量和范圍更具根治性的放療與TKI聯(lián)用，是否能給患者帶來獲益呢？中國臺(tái)灣的Chang等[18]回顧性分析了25例一線TKI治療有效的晚期NSCLC患者聯(lián)合螺旋斷層放療的療效，該研究中，放療前中位TKI使用時(shí)間為2個(gè)月（1～12個(gè)月），腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）包括所有治療前正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computerized tomography，PET-CT）標(biāo)準(zhǔn)攝取值＞2.8的病灶，處方劑量為40～50 Gy/16～20 f，結(jié)果顯示中位GTV數(shù)為5個(gè)，放療結(jié)束后ORR為84%，中位PFS為16個(gè)月，3年總生存率達(dá)62.5%（95%CI：39.1%～85.8%），數(shù)值上優(yōu)于既往單藥TKI治療的數(shù)據(jù)。該研究雖然未篩選EGFR突變狀態(tài)，但入選的均為TKI治療有效的患者，推測可能原因是EGFR敏感突變的陽性比例較高，結(jié)果令人鼓舞。MD安德森腫瘤中心的Gomez等[19]發(fā)起了該領(lǐng)域?yàn)閿?shù)不多的一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究，分析Ⅳ期NSCLC局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療對比單純系統(tǒng)治療的療效，接受過≥4個(gè)周期含鉑雙藥方案化療（EGFR突變陰性患者）或≥3個(gè)月TKI治療（EGFR突變陽性患者）后，療效評價(jià)有效且未進(jìn)展的Ⅳ期寡轉(zhuǎn)移（≤3個(gè)轉(zhuǎn)移灶）NSCLC患者被納入研究，隨機(jī)分入局部聯(lián)合系統(tǒng)治療組與單純系統(tǒng)治療組。結(jié)果顯示，兩組患者的中位PFS分別為11.9個(gè)月和3.9個(gè)月，HR=0.35（90%CI：0.18～0.66），P=0.0054，因局部治療組優(yōu)勢明顯，該研究在納入49例患者后提前結(jié)束，結(jié)果提示對于寡轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，系統(tǒng)治療聯(lián)合一線放療的療效可能優(yōu)于單純系統(tǒng)治療。Iyengar等[20]在一線化療無進(jìn)展NSCLC患者行SBRT聯(lián)合化療對比單純維持化療的Ⅱ期研究中也取得了類似的結(jié)果，聯(lián)合組與單純維持化療組患者的中位PFS分別為9.7個(gè)月和3.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。由此可見，在一線系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加入局部放療，可延遲NSCLC的進(jìn)展時(shí)間，為患者帶來生存獲益。

截至2018年4月，在Clinical Trials網(wǎng)站登記的針對EGFR陽性Ⅳ期NSCLC一線放療聯(lián)合TKI的I～Ⅲ期前瞻性研究有5項(xiàng)（表1），其結(jié)果值得期待。

4 放療聯(lián)合TKI治療的不良反應(yīng)

研究顯示，TKI同步治療可通過減少S期細(xì)胞比例、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等機(jī)制起到放療增敏的作用[21-22]。放療與TKI聯(lián)用在提高腫瘤治療療效的同時(shí)，也可能加重正常組織的治療反應(yīng)。因此，在聯(lián)合治療模式下，除了TKI治療的常見不良反應(yīng)如藥物性皮疹、腹瀉外，放療照射部位的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，如胸部放療中的放射性肺炎和放射性食管炎。

Chang等[18]回顧性分析了25例Ⅳ期NSCLC行代謝增高灶放療聯(lián)合TKI的安全性，最常見的不良反應(yīng)為1～2級(jí)乏力，共發(fā)生2例5級(jí)放射性肺炎。Qiu等[14]回顧性分析46例放療聯(lián)合TKI治療的Ⅳ期NSCLC患者的臨床資料，主要不良反應(yīng)包括1～2級(jí)中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、乏力、皮疹和放射性肺炎，3級(jí)不良反應(yīng)共14例，其中放射性肺炎2例、皮疹2例、中性粒細(xì)胞減少10例，無4～5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。Wang等[11]回顧性分析了14例NSCLC患者接受SBRT同步吉非替尼治療的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1～2級(jí)乏力和放射性肺炎是最常見的不良反應(yīng)，14%（2/14）的患者出現(xiàn)3級(jí)放射性肺炎，未發(fā)生大于3級(jí)的不良反應(yīng)。而另一項(xiàng)針對25例EGFR陽性Ⅳ期NSCLC患者TKI治療后≤3個(gè)寡進(jìn)展灶者行SBRT聯(lián)合TKI治療的安全性研究中，胸部、腹部、脊柱及顱內(nèi)進(jìn)展灶的處方劑量分別為50～60 Gy/3～5 f、35 Gy/5 f、24～35 Gy/2～5 f及15～20 Gy/1 f，僅 1例患者出現(xiàn)了≥3級(jí)的不良反應(yīng)（放射性食管炎），總體治療的耐受性較好[15]。綜上，多病灶SBRT聯(lián)合TKI治療的耐受性較好，最常見的不良反應(yīng)為1～2級(jí)乏力，出現(xiàn)≥3級(jí)不良反應(yīng)的概率較小。因此在與TKI聯(lián)用時(shí)，SBRT是一種安全高效的放療模式，目前已成為研究重點(diǎn)。

表1 Clinical Trials網(wǎng)站登記的針對EGFR陽性Ⅳ期NSCLC一線放療聯(lián)合TKI的I～Ⅲ期前瞻性研究

間質(zhì)性肺炎是TKI治療中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，在亞洲人群中的發(fā)生率為1.6%～4.3%，病死率高達(dá)20%～50%[23]。而胸部放療中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為放射性肺炎，同樣表現(xiàn)為肺間質(zhì)損傷，病死率高，因此在TKI與胸部放療聯(lián)用時(shí)，潛在肺部不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增高成為了治療實(shí)施時(shí)最大的顧慮。在胸部放療與TKI聯(lián)合治療NSCLC中，也有部分研究報(bào)道了較嚴(yán)重的治療不良反應(yīng)。Zhuang等[24]分析了24例接受胸部根治性放療同步厄洛替尼治療的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3～5級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率高達(dá)20.8%，其中3例患者發(fā)生5級(jí)放射性肺炎。進(jìn)一步的分析結(jié)果顯示，計(jì)劃靶區(qū)體積與≥2級(jí)放射性肺炎有關(guān)，而雙肺V5＞44%、雙肺V10＞29%、雙肺V15＞27%、雙肺V20＞22%、雙肺V30＞17%、肺平均劑量（mean lung dose，MLD）＞10.27 Gy是≥2級(jí)放射性肺炎發(fā)生的高危因素[25]。然而，更多研究顯示胸部放療與TKI聯(lián)用的耐受性良好。日本一項(xiàng)研究納入了38例不可手術(shù)的NSCLC患者，誘導(dǎo)化療后行胸部根治性放療聯(lián)合吉非替尼治療，結(jié)果僅發(fā)生1例≥3級(jí)放射性肺炎[26]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，48例Ⅲ期NSCLC患者接受胸部同步放化療聯(lián)合厄洛替尼治療，共出現(xiàn)1例4級(jí)不良反應(yīng)和11例3級(jí)不良反應(yīng)，其中包括4級(jí)放射性肺炎1例和3級(jí)放射性肺炎2例，總體耐受性良好[27]。另一項(xiàng)包含25例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的研究中，總體中位生物等效劑量（biological equivalent dose，BED）為105 Gy，中位GTV、MLD及雙肺V20分別為56 cm3、8.6 Gy、14%。該研究的中位隨訪時(shí)間為10.2個(gè)月，TKI同步根治性胸部放療患者僅出現(xiàn)3例1～2級(jí)晚期肺纖維化，未發(fā)生≥3級(jí)放射性肺炎，而放射性肺炎的發(fā)生與肺V20明顯相關(guān)（Spearman系數(shù)=0.411，P=0.037）[10]。綜上，胸部放療與TKI聯(lián)用的安全性需要更大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步明確，而嚴(yán)格控制雙肺V5、V20、MLD等放療參數(shù)有助于減少3級(jí)以上放射性肺炎的發(fā)生。

5 小結(jié)

基于上述研究結(jié)果，放療聯(lián)合TKI有望為Ⅳ期NSCLC患者提供更多的治療選擇。目前，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已推薦局部放療可用于高度選擇的Ⅳ期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者[4,28]，但其臨床應(yīng)用多針對腦部轉(zhuǎn)移的患者。由于放療產(chǎn)生的不良反應(yīng)與治療部位及放療范圍有關(guān)，現(xiàn)有研究人群和臨床嘗試多針對“寡轉(zhuǎn)移”或“寡進(jìn)展”患者。這一概念最早由Hellman和Weichselbaum[29]提出，目前主要定義為存在1～5個(gè)有限個(gè)數(shù)轉(zhuǎn)移病灶或進(jìn)展病灶的患者。但是該聯(lián)合療法是否能夠擴(kuò)展至非寡轉(zhuǎn)移或非寡進(jìn)展的患者，仍需要進(jìn)一步的研究探索。此外，放療聯(lián)合TKI應(yīng)用于臨床仍面臨許多其他的關(guān)鍵問題，如最佳適用人群的選擇、局部治療模式與劑量、與TKI聯(lián)合的時(shí)機(jī)等問題，都需要進(jìn)一步的研究。未來，期待更多大樣本量、以O(shè)S為終點(diǎn)甚至放療聯(lián)合免疫治療的Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)對照研究，為Ⅳ期NSCLC提供更高效的治療策略。