原 琴，謝惠杰，黃美娟，陳 萍△

(1.福建省血液病研究所/福建省血液病學重點實驗室/福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院血液科，福州 350001；2.福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院檢驗科，福州 350001)

凝血因子Ⅻ(FⅫ)是肝臟合成的一種絲氨酸蛋白酶，在血循環(huán)中以絲氨酸蛋白酶原形式存在，是凝血接觸途徑的重要組成因子。在高分子量激肽(HK)和血漿激肽釋放酶(PK)共同參與下，除了激活內源性凝血途徑，還參與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活、補體的活化及炎癥反應[1-2]。獲得性FⅫ缺乏是由于循環(huán)血中出現(xiàn)抗FⅫ自身抗體的一種疾病。獲得性FⅫ缺乏患者多數(shù)由于常規(guī)檢查或手術前凝血檢測發(fā)現(xiàn)活化部分凝血酶時間(APTT)延長無法糾正而發(fā)現(xiàn)，臨床多表現(xiàn)為原發(fā)疾病。目前對于獲得性FⅫ缺乏患者國外僅有個案報道，國內較少[3-5]。本中心對10例獲得性FⅫ缺乏患者的臨床特征進行回顧性分析，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2018年1月福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院診斷的10例獲得性FⅫ缺乏患者為研究對象。所有患者均無自幼出血病史。其中男7例，女3例；年齡27～82歲，中位年齡48歲。診斷標準：(1)既往均無遺傳性凝血因子缺乏病史及家族史，無出血史、血栓史；(2)實驗室檢測均有APTT延長，凝血酶原時間(PT)正常或延長<3 s；(3)APTT糾正試驗不能糾正；(4)FⅫ活性下降。

1.2方法

1.2.1凝血功能檢測 空腹條件下采集外周血3 mL(枸櫞酸鈉1∶9抗凝)，于1 h內2 000 r/min離心10 min，分離乏血小板血漿。采用法國Stago公司全自動血凝檢測儀及配套試劑進行APTT、PT及纖維蛋白原(FIB)。所有標本檢測2次。

1.2.2凝血因子測定 采集外周血3 mL(枸櫞酸鈉1∶9抗凝)，于1 h內2 000 r/min離心15 min，分離乏血小板血漿。采用法國Stago公司全自動凝血因子檢測儀及配套試劑進行。所有標本檢測2次。

1.2.3其他常規(guī)檢測 所有患者均進行肝腎功能、抗核抗體全套、抗雙鏈DNA抗體、抗心磷脂抗體、腫瘤標志物、直接抗人球蛋白試驗、頭顱CT、胸部CT、腹部CT或者腹部B超等檢查。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS20.0對數(shù)據(jù)進行整理分析。

2 結 果

2.1臨床特點 所有患者臨床均無出血、血栓表現(xiàn)。10例患者中，腫瘤占6例，瘤樣病變1例，妊娠1例，原因不明1例，感染1例；腫瘤患者中惡性腫瘤有4例，見表1。

2.2凝血功能檢查結果 10例患者APTT均延長，為48.9～132.8 s，中位時間為57.3 s，且即刻和2 h均無法糾正；FⅫ活性均降低，為2%～41%，中位數(shù)值為33.5%，其余內源性凝血因子活性基本正常，見表2。

2.3其他實驗室檢查結果 肝腎功能、抗核抗體、抗心磷脂抗體、腫瘤標志物檢查結果見表3。

表1 10例獲得性FⅫ缺乏患者一般臨床資料

表2 10例獲得性FⅫ缺乏患者凝血指標檢測結果

注：vWF為血管性血友病因子

表3 10例獲得性FⅫ缺乏患者其他實驗室檢查結果

3 討 論

FⅫ是內源凝血途徑中第一個啟動的凝血因子，主要由肝臟合成。在早期的凝血理論中，F(xiàn)Ⅻ被認為是接觸凝血系統(tǒng)的成分之一。FⅫ與負電荷物質表面或生理性促凝物質，如RNA、多磷酸鹽等接觸后發(fā)生變化形成活化的FⅫ(FⅫa)，F(xiàn)Ⅻa能激活FⅪ變?yōu)镕Ⅺa，進一步啟動凝血酶和纖維蛋白形成[6]。但近10年的研究表明，F(xiàn)Ⅻ在血栓形成過程中起重要作用，在內源凝血過程中不是必需的。研究指出FⅫ只參與血栓形成而不參與止血過程，對于血栓的形成是必需的[7-9]。

FⅫ缺乏的患者只在實驗室檢查時表現(xiàn)為APTT延長，臨床上并無自發(fā)出血或輕微損傷后嚴重出血等臨床表現(xiàn)。因此FⅫ缺乏患者常常漏診。獲得性FⅫ缺乏是一種臨床較為少見的疾病，目前有關其發(fā)病率的報道較少。這可能與多數(shù)患者無出血、血栓表現(xiàn)，未能及時診斷有關。本組患者均因原發(fā)疾病復診或手術前常規(guī)凝血功能檢查并通過進一步完善相關檢查后診斷出。對于獲得性FⅫ缺乏的病因目前不十分清楚，在既往文獻所報道的病例均有明確基礎疾病，主要為器官移植、妊娠及血液系統(tǒng)疾病等[10-13]。本組10例患者中有9例患者均明確診斷，主要為腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、皮膚病、感染及妊娠，僅有1例無明確基礎疾病，其中3例實體腫瘤患者手術后APTT恢復正常，F(xiàn)Ⅻ因子活性部分或全部恢復。

獲得性FⅫ缺乏的診斷因無特異性臨床表現(xiàn)，目前主要依靠實驗室檢查，PT和FIB水平正常，僅APTT延長，且無法被等量的正常新鮮血漿孵育所糾正時，則應考慮有內源性凝血因子抑制物的存在。檢查FⅧ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性，排除FⅫ外的其他凝血因子活性減低后，確定FⅫ因子減低。由于世界上第1例FⅫ缺陷癥患者是死于肺栓塞，為此不少研究一度認為FⅫ缺陷或缺乏可導致血栓形成。然而國內對遺傳性FⅫ缺乏患者家系分析發(fā)現(xiàn)均無血栓形成史，國外對獲得性FⅫ缺乏患者也未見明顯血栓形成[14-16]。雖然如此，動物實驗表明FⅫ基因敲除的小鼠和人類一樣表現(xiàn)為明顯的APTT延長而無明顯出血傾向，但小鼠可抵抗人為損傷誘導的動靜脈血栓[17-18]。在多個研究中也發(fā)現(xiàn)，在深靜脈血栓、心肌梗死、冠心病及腦梗死患者中發(fā)現(xiàn)遺傳性FⅫ缺乏患者比例較高，尤其在動脈血栓患者中更明顯。因此目前認為雖然FⅫ因子缺陷或缺乏并不導致血栓形成，但卻是血栓形成的危險因素。本研究通過對10例患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)患者臨床及輔助檢查也均未提示患者血栓形成，但考慮到FⅫ因子活性明顯下降是血栓形成危險因素，因此在臨床工作中對APTT異常延長無出血表現(xiàn)的患者，應首先進行因子活性的測定，在治療上不建議立即補充血漿，對于原發(fā)疾病為腫瘤的患者，如果手術中有高凝風險可酌情考慮抗凝治療。