張幼林 楊衛(wèi)興

標準的rt-PA靜脈溶栓是治療超早期腦梗死的重要方法之一，近年隨著新的研究結果不斷出現(xiàn)，靜脈溶栓時間窗從最初的3h擴展至現(xiàn)在4.5h，同時排除在靜脈溶栓適應證之外的小卒中也不再是靜脈溶栓的禁忌，小卒中靜脈溶栓比例增加，使得整體溶栓比例顯著上升[1]。為觀察小卒中患者靜脈溶栓效果，我們選取NIHSS≤3分的小卒中患者，探討靜脈溶栓對患者90天功能預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2014年1月～2017年6月在我院神經內科接受治療的NIHSS≤3分的超早期腦梗死患者共66例，年齡18～80歲，診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》公布的標準[2]，所有患者發(fā)病時間均在4.5h內，其中接受rt-PA靜脈溶栓患者35例，設為觀察組，男28例，女7例，平均年齡60.14歲；其余因為各種原因而未接受rt-PA靜脈溶栓患者31例，設為對照組，男20例，女11例，平均年齡61.26歲。

1.2 靜脈溶栓納入標準①18歲＜年齡≤80歲；②發(fā)病時間在4.5h以內；③頭部非增強CT檢查排除顱內出血，且無早期大面積梗死影像學改變；④患者或其家屬簽署知情同意書。

1.3 靜脈溶栓排除標準參照美國缺血性腦卒中早期處理指南的排除標準[3]，同時也除外NIHSS＞3分的腦梗死患者及靜脈溶栓后動脈橋接取栓或血管內介入治療的患者。

1.4 治療方案觀察組注射用阿替普酶凍干粉（德國Boehringer Ingelheim 公司生產，規(guī)格：20mg 和 50mg）予專用注射用水配制，按照0.9mg/kg，最大劑量為90mg，10%于1min內靜脈團注，余 90%通過微量泵于1h內持續(xù)靜脈泵入。溶栓后24h左右復查頭部CT，未見腦出血者予阿司匹林等抗血小板藥物口服。對照組入院后常規(guī)給予阿司匹林等抗血小板藥物口服治療。

1.5 神經功能評定入院時基線神經功能采用NIHSS評分評價，90天時神經功能評價采用mRs評價[4]，mRs評分標準：0分，完全沒有癥狀；1分，盡管有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有經常從事的活動；2分，輕度殘障，不能完成所有以前從事的活動，但能處理個人事務而不需要幫助；3分，中度殘障，需要一些協(xié)助，但是行走不需要協(xié)助；4分，重度殘障，離開他人協(xié)助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要；5分，嚴重殘障，臥床不起，大小便失禁，須持續(xù)護理和照顧；6分，死亡。

1.6 影像學評估溶栓前所有患者均接受頭部非增強CT檢查，溶栓后24h 66例患者均行腦CT和/或腦MRI檢查，明確新發(fā)腦梗死位置及對應的血管分布，并分為幕上梗死及幕下梗死等，同時了解靜脈溶栓后腦出血轉化情況。

1.7 統(tǒng)計學方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料用頻數(shù)、百分比描述，采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）或中位數(shù)描述，采用兩獨立樣本t檢驗或秩和檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、腦出血、心房纖顫、吸煙、飲酒、幕上腦梗死、高同型半胱氨酸血癥、尿蛋白陽性患者的比例，以及總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白、β-MG、尿酸兩組間比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 觀察組和對照組基線資料比較[n（%）]

2.2 兩組患者基線NIHSS評分比較觀察組分布于1～3分，其中1分7例（20.0%），2分9例（25.7%），3分19例（54.3%），中位數(shù)為3；對照組分布于0～3分，其中0分2例（6.5%），1分5例（16.1%），2分11例（35.5%），3分 13例（41.9%），中位數(shù)為 2，秩和檢驗顯示兩組間NIHSS評分無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.3 兩組患者90天時mRs評分比較觀察組分布于0～2分，其中0分25例（71.4%），1分8例（22.9%），2分2例（5.7%），中位數(shù)為0分；對照組分布于0～4分，其中0分 18例（58.1%），1分 10例（32.3%），2分2例（6.5%），4分1例（3.2%），中位數(shù)為 0分，秩和檢驗提示兩組間mRs評分無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。觀察組 mRs為 0分患者比例較高（71.4% vs 58.1%），對照組 mRs=1分患者比例較高（32.3% vs 22.9%），且觀察組無mRs≥3分的中重度殘疾患者,見表2。

表2 觀察組和對照組90天神經功能評分比較[n（%）]

3 討論

小卒中是指一類臨床癥狀輕微的腦梗死患者，目前對小卒中定義尚未統(tǒng)一，研究發(fā)現(xiàn)，在癥狀輕微的患者人群中NIHSS評分與MRI所示DWI體積有較好的相關性，因此NIHSS評分常被用作小卒中的評價標準[5]，但具體劃分上存有爭議，通過不同NIHSS評分的小卒中定義標準評價發(fā)現(xiàn)[6]：NIHSS≤3分的患者與預后最相符，因此臨床上常用NIHSS≤3分作為小卒中診斷標準。對于不同小卒中定義標準下患者靜脈溶栓的決策，盡管指南中推薦，但目前仍在不斷探討和優(yōu)化選擇。研究顯示，在接受rt-PA靜脈溶栓的647例基線NIHSS評分≤5分的患者中， NIHSS評分≤3分的小卒中患者比例約為85%（546/647），標準靜脈溶栓后90天時mRS≥2分的不良預后患者比例達22%（120/546），并且隨著基線NIHSS評分不斷增高，不良預后患者比例逐漸升高[7]；在NIHSS為0～4分的不同小卒中定義界值來看，作為90天功能預后的判斷價值，其敏感性依次降低而特異性逐漸升高，但無論哪個NIHSS取值，均無理想的敏感性和特異性，綜合來看患者NIHSS不同的賦值項目作為補充限制條件可能是一個潛在的溶栓優(yōu)化選擇。

小卒中因為神經功能缺損不明顯，臨床上未引起足夠重視，研究表明癥狀較輕的急性腦梗死患者并非臨床結局較好[8]，在90天完成隨訪的499例患者中，有約15%（74例）輕癥腦梗死患者（NIHSS≤4分）存在中度神經功能障礙（mRs≥2分），分析其原因可能與糖尿病、基線NIHSS評分、CT/CTA陽性等因素有關。而另一項研究顯示，NIHSS評分≤3分的非溶栓患者，90天功能預后不良比例為26.3%，若將NIHSS評分擴大到≤5分時，90天功能預后不良的比例高達29%[9]。本研究顯示，在觀察組和對照組基線相同的情況下，小卒中患者接受標準rt-PA靜脈溶栓并未顯著改善患者90天整體功能預后，兩組患者90天時mRs中位數(shù)均為0，P=0.247，從mRs分布來看，觀察組完全無癥狀患者（mRs=0分）比例較高，同時在觀察組未見mRs≥3分的中重度殘障患者。既往研究[10]亦有類似結果，在203例NIHSS≤5分的腦卒中患者中，119例接受rt-PA靜脈溶栓，84例接受一般藥物治療，90天時神經功能評分提示觀察組和對照組并無差異（P=0.10），其中mRs為0～1分患者的比例分別為83%、81%，均低于本研究的觀察組及對照組，并且也未見其他研究所示較高的致殘率[7]，可能與研究納入患者基線NIHSS不一致及樣本量等有關。在本研究中觀察組mRs為0分患者的比例高于對照組（71.4% vs 58.1%），提示 rt-PA 靜脈溶栓雖然不能整體改善患者90天功能預后，但有增加完全無功能障礙患者比例的趨勢。如果對NIHSS≤3分的腦梗死患者通過灌注CT評價后篩選出存在缺血半暗帶的患者73例，其中34例接受標準rt-PA靜脈溶栓，39例給予規(guī)范的抗血小板等治療，90d隨訪發(fā)現(xiàn)兩組均無死亡患者，并且靜脈溶栓和常規(guī)治療組 mRs為 0～1分患者比例為 91.2%、71.8%，P=0.042，因此在篩選NIHSS≤3分的超早期腦梗死患者接受rt-PA靜脈溶栓時，增加灌注CT的應用可能會擴大靜脈溶栓的優(yōu)勢[11]。

小卒中并非均是腦小血管病，部分患者往往伴有責任大動脈狹窄或閉塞等，根據(jù)中國卒中登記研究（The China National Stroke Registry，CNSR）資 料顯示[12]，在NIHSS≤3分的4 669例腦梗死患者中，伴有責任大動脈狹窄或閉塞患者比例高達41.8%（1 951/4 669）;而出現(xiàn)早期神經功能惡化的小卒中（NIHSS≤3分）患者中，伴大動脈狹窄或閉塞患者比例較高，Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)OR=2.710 （95%CI 1.199～6.125），P=0.017，認為伴有近端大動脈狹窄或閉塞患者早期低NIHSS評分不能看作是單純意義上的小卒中[13]；小卒中患者靜脈溶栓的安全性有保障[14]，在這一前提下，小卒中靜脈溶栓的另一潛在優(yōu)勢就是為大動脈橋接治療提供了一定機會，目前也有NIHSS≤6分的輕型患者在靜脈溶栓后接受大動脈血管內取栓治療的研究，盡管樣本量不大，但安全性和有效性仍有利于患者[15，16]，因此在實際臨床工作中，針對明確的伴有責任大動脈病變的小卒中患者可以探索性開展rt-PA靜脈溶栓后橋接治療。

綜上所述，作為小樣本研究，我們發(fā)現(xiàn) rt-PA靜脈溶栓雖然不能顯著整體改善患者90天功能預后，但有增加完全無功能障礙患者比例的趨勢，一定程度上減少了輕-中度功能殘疾的發(fā)生，但還需大樣本的隨機對照研究進一步驗證其有效性。