胡矩強(qiáng) 張俊昶 顧小暉 劉新江 劉超 龐志剛

作者單位：450014 河南鄭州，鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，隨著社會經(jīng)濟(jì)水平的提高，人們生活習(xí)慣的改變，胃癌在我國發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。近年來，胃癌相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物的研究有了很大進(jìn)展，但多數(shù)局限于腫瘤的診斷意義方面，而是否可作為監(jiān)測胃癌預(yù)后的指標(biāo)尚未達(dá)成一致意見。有研究報(bào)道了癌癥患者合并血栓、血栓性靜脈炎，首次描述了二者之間可能存在臨床聯(lián)系，此后，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤患者血常規(guī)檢查中，血小板計(jì)數(shù)增高較常見，且腫瘤進(jìn)展期、晚期的患者此現(xiàn)象更多見[2]，近年來，不斷有研究證實(shí)血小板在腫瘤進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移期間的重要作用[3]，兩項(xiàng)大樣本研究報(bào)道術(shù)前血小板計(jì)數(shù)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率升高有關(guān)[4，5]，但血小板對于胃癌細(xì)胞侵襲及增殖能力的影響及其可能機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。目前，評估術(shù)前腫瘤標(biāo)記物與血常規(guī)聯(lián)合檢測對判斷胃癌患者預(yù)后價(jià)值的文獻(xiàn)較少，本研究通過分析術(shù)前腫瘤標(biāo)記物CEA、CA19-9與外周血PLT，探討三者聯(lián)合檢測對胃癌患者術(shù)后預(yù)后的評估價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2010年1月～2013年1月我院普外科確診為胃癌患者237例的臨床資料，排除無腫瘤標(biāo)記物28例，自動(dòng)出院未手術(shù)者21例，失訪32例，剩余156例患者的臨床病理及隨訪資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診胃腺癌；②行根治性手術(shù)前曾檢測過CEA、CA19-9及血常規(guī)；③無其他腫瘤病史；④臨床病例資料完整，包括性別、 確診年齡、手術(shù)方式、腫瘤部位、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等。全組患者術(shù)前均未進(jìn)行放化療。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)倫理委員會審核通過，且患者知情同意。

1.2 資料收集及隨訪病案室查閱并記錄入組病例的姓名、性別、年齡、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式、腫瘤部位、分化程度、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、CEA、CA19-9及PLT水平。TNM分期以2017版胃癌NCCN指南為準(zhǔn)。通過住院、門診、電話隨訪三者相結(jié)合的方式進(jìn)行術(shù)后隨訪得到入組患者的最終生存資料。隨訪截至2018年7月。

1.3 腫瘤標(biāo)記物檢測由我院核醫(yī)學(xué)科通過直接化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，CEA正常值范圍0～5μg/L，CEA≥5μg/L為 陽 性，CA19-9正 常 值 范 圍0～37IU/ml，CA19-9 ≥ 37IU/ml為陽性，血常規(guī)由我院檢驗(yàn)科完成，外周血PLT計(jì)數(shù)≥350×109/L為PLT陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，用 Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行單因素生存分析，Cox回歸模型分析各臨床病理特征對預(yù)后的影響。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前血清CEA陽性、CA19-9陽性、PLT陽性與胃癌患者臨床病理因素之間的關(guān)系術(shù)前血清CEA陽性患者共計(jì)52例，陽性率為33.3%，卡方及Fisher檢驗(yàn)提示CEA陽性與患者性別、腫瘤大小、手術(shù)方式、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤深度、TNM分期相關(guān)（均P＜0.05），與患者年齡、腫瘤位置無關(guān)；術(shù)前CA19-9陽性與手術(shù)方式、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤深度、TNM分期顯著相關(guān)（均P＜0.05），與患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置無關(guān)；外周血PLT陽性與患者性別、腫瘤大小、手術(shù)方式、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期顯著相關(guān)（均P＜0.05），與年齡、腫瘤位置、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。見表1。

表1 術(shù)前PLT、CEA、CA19-9與胃癌患者臨床病理因素的關(guān)系（n）

2.2 胃癌患者的預(yù)后因素分析獲得隨訪的156例胃癌患者，5年共計(jì)死亡57例。單因素生存分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前外周血PLT陽性、血清CEA及CA19-9陽性患者均預(yù)后不良。PLT陽性患者的1、3、5年生存率分別是85.7%、71.4%、46.4%，中位存活時(shí)間48個(gè)月，顯著低于PLT陰性患者；CEA陽性患者的1、3、5年生存率分別是 90.3%、76.9%、44.2%，中位存活時(shí)間58個(gè)月，顯著低于CEA陰性患者；CA19-9陽性患者的1、3、5年生存率分別是91.2%、76.5%、44.1%，中位存活時(shí)間58個(gè)月，顯著低于CA19-9陰性患者。聯(lián)合檢測術(shù)前血清CEA、CA19-9及外周血PLT，生存分析提示CEA、CA19-9及PLT三陽性、雙陽性、單陽性及三陰性中位生存時(shí)間分別為23個(gè)月、39個(gè)月、59個(gè)月、74個(gè)月，5年生存率為25.0%、30.7%、47.4%、81.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=56.873，P=0.000），見圖1。

2.3 胃癌預(yù)后相關(guān)因素COX分析將單因素分析中的性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、PLT、CEA、CA19-9均導(dǎo)入COX多因素分析模型。結(jié)果提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、CEA、CA19-9是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

圖1 胃癌患者預(yù)后因素分析

表2 影響胃癌患者預(yù)后的COX多因素分析

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)，超過30%的實(shí)體瘤患者存在血小板增多癥，并且增多的程度與腫瘤的病理分期、淋巴結(jié)和臟器轉(zhuǎn)移及疾病的預(yù)后相關(guān)[6]，多種實(shí)體瘤中均存在如血小板增多、 血小板數(shù)量及質(zhì)量上的異常。血小板水平不僅能反映腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，也可預(yù)測部分腫瘤患者的預(yù)后，并使其成為腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志之一[7]，朱昱冰等[8]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可提高胃癌患者初診陽性率：腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤的臨床病理特征如浸潤、轉(zhuǎn)移及進(jìn)展密切相關(guān)，可通過腫瘤標(biāo)志物水平判斷腫瘤的某些病理特征和預(yù)后，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。黃利軍等評估了術(shù)前PLT聯(lián)合CEA檢測對結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，認(rèn)為術(shù)前聯(lián)合CEA及PLT檢測能夠?yàn)榻Y(jié)直腸癌患者的預(yù)后提供重要信息[9]。因此術(shù)前檢測PLT、CEA及CA19-9可能在胃癌患者的預(yù)后中存在價(jià)值。

本研究結(jié)果提示術(shù)前PLT陽性與性別、腫瘤大小、手術(shù)方式、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期有關(guān)，當(dāng)PLT≥350×109/L時(shí)，胃癌患者的預(yù)后更差（均P＜0.05），且單因素生存分析提示術(shù)前PLT陽性患者預(yù)后不良（χ2=17.768，P=0.000），但是 COX多因素分析提示術(shù)前PLT陽性并不是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Ikeda等[10]分析血小板增高與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系，認(rèn)為腫瘤繼發(fā)血小板增高是胃癌不良預(yù)后的獨(dú)立因素結(jié)果不同，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

本研究結(jié)果提示術(shù)前CEA陽性與胃癌患者性別、腫瘤大小、手術(shù)方式、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤深度、TNM分期顯著相關(guān)，術(shù)前CA19-9陽性與手術(shù)方式、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤深度、TNM分期顯著相關(guān)（均P＜0.05），且多因素生存分析提示術(shù)前CEA、CA19-9陽性是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前尚沒有相關(guān)文獻(xiàn)闡述術(shù)前PLT聯(lián)合腫瘤標(biāo)記物檢測評估胃癌患者預(yù)后的價(jià)值。本研究結(jié)果提示術(shù)前PLT及CEA、CA19-9聯(lián)合檢測，對胃癌患者的預(yù)后有一定的判斷價(jià)值。生存分析顯示三陽性及雙陽性患者的預(yù)后顯著差于單陽性及三陰性患者。因此術(shù)前外周血PLT聯(lián)合術(shù)前CEA及CA19-9檢測可能成為評估胃癌患者術(shù)后的檢測指標(biāo)，并且臨床工作中要密切注意CEA、CA19-9與PLT并聯(lián)陽性結(jié)果的患者，必要時(shí)可縮短隨訪時(shí)間，而是否需要增加術(shù)后輔助治療措施以延長此類患者生存時(shí)間仍需進(jìn)一步探索。本研究樣本量較少，需要更大的樣本量及多中心研究進(jìn)一步去驗(yàn)證，同時(shí)評估胃癌患者的預(yù)后要結(jié)合TNM分期等指標(biāo)。