周欣 楊柳 張曉梅 李東正 朱明 周建農(nóng) 陳森清

Lynch綜合征是錯配修復(fù)蛋白相關(guān)基因胚系突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性臨床綜合征，突變攜帶者易于罹患結(jié)直腸癌和其他器官的相關(guān)惡性腫瘤，初次結(jié)直腸癌治愈后易于發(fā)生異時結(jié)直腸癌，因此，突變攜帶者罹患結(jié)腸癌后推薦施行預(yù)防性全結(jié)腸切除治療以降低異時結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險［1-2］。Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)是20世紀(jì)90年代依據(jù)腫瘤家族遺傳特征與臨床特征設(shè)立的篩檢Lynch綜合征的國際共識［3-4］。研究表明，符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的家系其遺傳背景具有較大的異質(zhì)性，包括錯配修復(fù)缺陷和錯配修復(fù)完好的兩大類患者，前者屬于Lynch綜合征，后者現(xiàn)歸類為家族性結(jié)直腸癌X綜合征［5］。臨床研究表明，符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)腸癌患者結(jié)腸部分切除后具有相當(dāng)高的異時結(jié)直腸癌和異時結(jié)直腸高危腺瘤的風(fēng)險，故推薦全結(jié)腸切除作為手術(shù)選擇之一［6］。

我國符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的患者易于發(fā)生異時結(jié)直腸癌報道不少［7］，但具體的發(fā)病風(fēng)險尚報道不多，對此類患者的首選手術(shù)治療方案也尚未形成專家共識。本文以南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院診斷登記的符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的家系患者作為研究樣本，探討了結(jié)腸腫瘤切除后異時結(jié)直腸癌和需要手術(shù)切除的高危結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病風(fēng)險及對生存的影響，為此類患者的手術(shù)方式選擇提供臨床證據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

從南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院登記的遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征家系中篩選出因結(jié)腸癌或結(jié)腸腺瘤并行結(jié)腸切除治療的患者，排除Ⅳ期患者，排除全結(jié)腸直腸切除患者。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)包括Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ和Ⅱ［3-4］。

Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ：（1）家族中至少有3名以上成員患有經(jīng)病理證實(shí)的結(jié)直腸癌，且其中1人是另外2人的一級親屬；（2）至少有連續(xù)兩代人發(fā)生結(jié)直腸癌；（3）至少有1名癌癥患者發(fā)病年齡小于50歲；（4）排除家族性腺瘤性息肉病。

Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ：（1）家族中至少有3名以上成員患有經(jīng)病理證實(shí)的遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征相關(guān)惡性腫瘤（包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、肝膽系統(tǒng)癌、腎盂輸尿管癌），且其中1人是另外2人的一級親屬；（2）至少有連續(xù)兩代人發(fā)生癌癥；（3）至少有1名癌癥患者發(fā)病年齡小于50歲；（4）排除家族性腺瘤性息肉病。

二、數(shù)據(jù)采集

采集患者的年齡、性別、既往腫瘤史、家族史、基因檢測結(jié)果、腫瘤臨床病理特征、腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)、手術(shù)方法和隨訪結(jié)果。異時腫瘤定義為2個或2個以上原發(fā)性結(jié)直腸癌或高危腺瘤間隔6個月以上獲得診斷，高危腺瘤定義為不適合內(nèi)鏡下摘除的需要腹部手術(shù)切除的腺瘤。腫瘤病理TNM分期采用AJCC第7版方法。結(jié)腸脾曲近側(cè)結(jié)腸（包括結(jié)腸脾曲）定義為右側(cè)結(jié)腸。結(jié)腸次全切除回腸乙狀結(jié)腸吻合和結(jié)腸全切除回腸直腸吻合均歸類于結(jié)腸全切除治療。

三、隨訪

所有患者均接受術(shù)后隨訪，隨訪方法包括門診定期復(fù)診、南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院病案隨訪辦公室信訪、或電話隨訪。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。生存隨訪時間起始自手術(shù)日，終止于死亡時間或截尾于2017年6月30日。異時結(jié)直腸腫瘤隨訪期起始自手術(shù)日，終止于異時結(jié)直腸腫瘤診斷時間或死亡時間或截尾于2017年6月30日。生存率和異時結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率采用Kaplan-Meier方法估算，組間差異采用log-rank檢驗(yàn)比較分析?；颊吆湍[瘤的臨床病理特征與異時結(jié)直腸腫瘤發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)關(guān)系采用Cox回歸分析法進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、納入研究患者的具體情況

共有20個家系34例患者納入本研究，符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ的家系有16個，符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ的家系有1個，同時符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ和Ⅱ的家系有3個。有2個家系7位患者經(jīng)基因檢測證實(shí)有MLH1基因種系突變，其余18個家系未進(jìn)行錯配修復(fù)蛋白基因突變檢測。無基因突變信息的18個家系中有11個家系先證者腫瘤微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定，有2個家系先證者腫瘤微衛(wèi)星穩(wěn)定，有5個家系先證者腫瘤未行微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測，也未行腫瘤錯配修復(fù)蛋白免疫組化檢測。34例患者，女性12例，男性22例，中位年齡45歲（30～81歲）。有3例患者既往有異時直腸癌病史，于南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院行直腸癌前切除治療；有12例患者既往有異時結(jié)腸癌病史，于外院行結(jié)腸部分切除治療。

有6例患者接受了全結(jié)腸切除，其中2例患者為同時雙原發(fā)結(jié)腸癌。28例患者接受了結(jié)腸部分切除術(shù)，其中1例患肝曲和橫結(jié)腸同時雙原發(fā)癌，1例患升結(jié)腸和直腸同時雙原發(fā)癌。術(shù)后腫瘤依照AJCC病理分期，多原發(fā)癌依照分期較高的腫瘤分期，0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期病例分別有2例、4例、22例、和6例。全組患者術(shù)后堅(jiān)持每1～2年行腸鏡篩查的僅10例（29.4%）。

二、異時結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險

本研究將異時結(jié)直腸癌和需要腹腔手術(shù)的腺瘤一并納入異時高危結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險評估。6例接受全結(jié)腸切除治療的患者，中位隨訪122個月（95～160個月），沒有發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤。28例接受結(jié)腸部分切除治療的患者，中位隨訪82個月（7～245個月），共有11例患者發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤，其中，10例（35.7%）發(fā)生異時結(jié)直腸癌，1例（3.5%）發(fā)生異時結(jié)腸腺瘤伴高級別上皮內(nèi)瘤變。結(jié)腸部分切除組每1 000人/年異時結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率為61.9%，與結(jié)腸全切除組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047）。結(jié)腸部分切除組5年和10年累計(jì)異時結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率分別為24.1%和48.2%。

三、異時結(jié)直腸腫瘤的臨床病理特征與手術(shù)治療

如表1所示，11例發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤的患者中有2例（18%）發(fā)生了異時直腸癌，其中，1例同時合并有結(jié)腸癌；10例（91%）患者發(fā)生了異時結(jié)腸腫瘤，9例發(fā)生了異時結(jié)腸癌，其中，1例為雙原發(fā)結(jié)腸癌，1例患者發(fā)生高危結(jié)腸腺瘤，伴高級別上皮內(nèi)瘤變（Tis）。所有發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤的患者均接受了第二次腹部結(jié)直腸手術(shù)，其中，5例（45%）接受了全結(jié)腸或全大腸切除。術(shù)后異時腫瘤依照AJCC病理分期，多原發(fā)癌依照分期較高的腫瘤分期，0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期病例分別有1例、4例、3例、2例、和1例。

四、患者生存狀況

全組患者生存中位隨訪104個月（11～245個月），共有4位患者死亡。1例患者術(shù)后7年因結(jié)腸癌復(fù)發(fā)死亡；1例患者術(shù)后8年發(fā)生異時結(jié)腸癌（T1N0M0），術(shù)后17.5年因膽囊癌去世；1例患者術(shù)后8年發(fā)生異時雙原發(fā)結(jié)腸癌（T3N1M0），術(shù)后9.5年因心臟病去世；1例患者術(shù)后6.5年因肺病去世。全組總體5年和10年生存率分別為100%和85.6%。結(jié)腸部分切除組與結(jié)腸全切除組總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.306）；發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤的患者與沒有發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤的患者相比總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.901）。

表1 發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤患者的臨床病理特征

五、結(jié)腸腫瘤相關(guān)的臨床病理因素與異時結(jié)直腸腫瘤發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)關(guān)系

結(jié)腸部分切除患者異時結(jié)直腸腫瘤發(fā)病影響因素對結(jié)腸部分切除組的患者用Cox回歸分析法分析結(jié)腸腫瘤相關(guān)的臨床病理因素與異時結(jié)直腸腫瘤發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果如表2所示?；颊叩哪挲g（95%CI：0.162～10.565；P=0.801）、性別（95%CI：0.125～3.607；P=0.641）、既往結(jié)直腸腫瘤切除史（95%CI：0.171～5.780；P=0.996）、腫瘤的部位（95%CI：0.185～2.997；P=0.679）、分 化 程 度（95%CI：0.328～6.632；P=0.613）、AJCC 分期（95%CI：0.087～6.083；P=0.76）與異時結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險均無顯著相關(guān)關(guān)系。

六、結(jié)腸全切除后功能狀況

結(jié)腸全切除或次全切除的患者術(shù)后排糞次數(shù)增多，3～6次/日，患者對腸功能均基本滿意。

討 論

符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的家系遺傳背景具有異質(zhì)性已經(jīng)為研究所證實(shí)，近60%的符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ的家系具有基因錯配修復(fù)缺陷，可歸入Lynch綜合征，近40%的家系無錯配修復(fù)缺陷，其結(jié)直腸癌易感性遺傳背景不明，目前暫被歸入家族性結(jié)直腸癌X綜合征［5］，部分可能屬于衰減型家族性遺傳性息肉病。臨床上依據(jù)腫瘤家族史很容易篩選出符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的家系，但是在手術(shù)治療前取得基因確診卻并不容易。首要的原因在于基因檢測的費(fèi)用昂貴；其次基因檢測需要時間；另外，家系成員因擔(dān)憂社會歧視拒絕基因檢測也很普遍。綜合上述原因，本組20個家系僅2個家系接受了基因檢測獲得Lynch綜合征的基因診斷。本研究的資料顯示臨床上經(jīng)常需要在缺乏明確的基因診斷的狀況下治療符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的家系成員。

我國符合Amsterdam臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者發(fā)生異時結(jié)直腸癌的報道不少。劉善潤等［8］報道了15個符合Amsterdam臨床標(biāo)準(zhǔn)和13個符合日本遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征臨床標(biāo)準(zhǔn)的家系癌癥成員126例，25例（20%）患者在初次結(jié)直腸癌手術(shù)后10年內(nèi)因異時結(jié)直腸癌行手術(shù)治療。蔡三軍等［9］報道24個符合Amsterdam臨床標(biāo)準(zhǔn)家系結(jié)直腸癌患者90例，15個符合日本遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征臨床標(biāo)準(zhǔn)的家系結(jié)直腸癌患者33例，兩組同時或異時多原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生率分別為25.6%和18.2%。上述兩項(xiàng)大樣本的臨床研究前者樣本群體包含了符合日本標(biāo)準(zhǔn)的家系成員，后者將同時多原發(fā)癌與異時多原發(fā)癌均歸于多原發(fā)癌一并報道，而且初次腫瘤包括了直腸癌；所以符合Amsterdam臨床標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)腸腫瘤患者結(jié)腸切除術(shù)后異時結(jié)直腸癌或腺瘤發(fā)病風(fēng)險的可參考文獻(xiàn)尚不多。

表2 結(jié)腸腫瘤臨床病理特征與異時結(jié)直腸腫瘤發(fā)病風(fēng)險的Cox回歸分析結(jié)果

本研究的結(jié)果顯示我國符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)腸腫瘤患者結(jié)腸部分切除后發(fā)生異時結(jié)直腸癌的風(fēng)險相當(dāng)高，結(jié)腸全切除可以降低異時結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險。28例符合Amsterdam臨床標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)腸腫瘤患者結(jié)腸部分切除術(shù)后中位隨訪82個月，10例（35.7%）發(fā)生了異時結(jié)直腸癌，1例（3.5%）發(fā)生異時結(jié)腸腺瘤伴高級別上皮內(nèi)瘤；5年和10年累計(jì)異時高危結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率分別高達(dá)24.1%和48.2%；6例接受結(jié)腸全切除或次全切除的患者中位隨訪122個月，沒有發(fā)生高危異時結(jié)直腸腫瘤（P=0.047）。Kalady等［6］報道296例符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)腸癌患者，中位隨訪104個月，253例（85%）行結(jié)腸部分切除的患者異時結(jié)直腸癌的發(fā)病率達(dá)25%，高危腺瘤發(fā)病率達(dá)22%，43例行結(jié)腸全切除或次全切除的患者異時結(jié)直腸癌發(fā)病率僅8%，高危腺瘤11%。Cirillo等［10］報道了47例符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)腸癌患者，術(shù)后中位隨訪9年，36例行結(jié)腸部分切除的患者中11例（30.6%）發(fā)生了異時結(jié)直腸癌，11例行結(jié)腸廣泛切除的患者中2例（18.2%）發(fā)生異時結(jié)直腸癌。我們報道的結(jié)腸部分切除術(shù)后異時結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險和Cirillo等報道的風(fēng)險接近，較Kalady等［6］報道的風(fēng)險更高，原因可能在于本研究的樣本較小，也可能與本研究的患者進(jìn)行規(guī)范的腸鏡篩查比例較低（29.4%）有關(guān)。Kalady等［6］的研究群體中高危腺瘤的發(fā)病率達(dá)22%，內(nèi)鏡隨訪中位間隔期25個月?？梢酝茰y，高危腺瘤如果沒有及時內(nèi)鏡治療，相當(dāng)部分的腺瘤可能會進(jìn)展至腺癌。Kalady等［6］和Cirillo等［10］的研究均發(fā)現(xiàn)結(jié)腸廣泛切除術(shù)后仍然有可能發(fā)生異時結(jié)直腸癌或高危腺瘤，本研究中結(jié)腸次全切除組未發(fā)現(xiàn)異時結(jié)直腸癌或高危腺瘤，可能與本研究中結(jié)腸廣泛切除的患者例數(shù)少有關(guān)。但本研究與Kalady和Cirillo等的研究結(jié)果均提示結(jié)腸廣泛切除可以降低異時結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險。

本研究發(fā)現(xiàn)患者的年齡、性別、既往結(jié)直腸腫瘤切除史、腫瘤的部位、分化程度、AJCC分期與異時結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險均無顯著相關(guān)關(guān)系。所以本研究不能參考上述臨床病理因素來預(yù)估術(shù)后異時結(jié)直腸癌或腺瘤的風(fēng)險。本研究結(jié)果也顯示發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤的患者中有91%發(fā)生了結(jié)腸腫瘤，18%發(fā)生了異時直腸腫瘤，提示結(jié)腸部分切除的患者異時結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的部位主要在結(jié)腸，如果行全結(jié)腸切除可以預(yù)防異時結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。

預(yù)防異時高危結(jié)直腸腫瘤的目的包括減少腹部手術(shù)的風(fēng)險和結(jié)直腸癌導(dǎo)致的死亡風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示結(jié)腸部分切除組與結(jié)腸全切除組總體生存率差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.306）；發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤的患者與沒有發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤的患者相比總體生存率也差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.901）。異時結(jié)直腸癌的發(fā)生沒有導(dǎo)致顯著的生存時間縮短，其原因可能在于本組病例結(jié)直腸癌根治術(shù)后治愈率高，總體5年和10年生存率分別達(dá)到100%和85.6%，4例死亡的患者中僅1例因結(jié)直腸癌死亡，到本研究隨訪截止，尚未有患者因異時結(jié)直腸癌死亡，但有1例異時結(jié)直腸癌病例確診時已是晚期。因此本研究謹(jǐn)慎地認(rèn)為異時結(jié)直腸癌如果在可治愈的病期得到有效的治療，死亡風(fēng)險可能較小。

在考慮全結(jié)腸切除或次全結(jié)腸切除治療時，不得不考慮的問題是術(shù)后結(jié)直腸功能問題。本組患者中結(jié)腸全切除或次全切除患者排糞次數(shù)均增多，3～6次/日，但6例患者對術(shù)后腸功能基本滿意。You等［11］比較201例結(jié)腸次全切除或全切除患者和321例結(jié)腸部分切除患者的腸功能，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸全切除和次全切除患者較部分切除患者每日平均排糞次數(shù)增多（5 vs 4 vs 2），近30%的患者會感到社交和娛樂活動受到限制，40%的患者感到旅行受到限制，但總體生活質(zhì)量評分三組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Haanstra等［12］比較了51例結(jié)腸部分切除和53例結(jié)腸次全切除的Lynch綜合征患者的腸功能和生活質(zhì)量，得到了相似的結(jié)果。

綜上所述，本研究認(rèn)為符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)腸腫瘤患者結(jié)腸部分切除后發(fā)生異時結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險和再次腹部手術(shù)的風(fēng)險相當(dāng)大，手術(shù)方式應(yīng)該優(yōu)先考慮結(jié)腸次全切除或全切除以降低異時結(jié)直腸腫瘤和腹腔手術(shù)的風(fēng)險，也要告知術(shù)后排糞頻次增多，但總體生活質(zhì)量與局部切除相似。結(jié)腸部分切除后，如果能夠密切進(jìn)行腸鏡隨訪，早期發(fā)現(xiàn)早期治療異時結(jié)直腸癌，不顯著增加死亡風(fēng)險。