王 蕓 張 強(qiáng) 凌 雁 高 鑫

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200032;2石家莊市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科 石家莊 050000;3昌吉市人民醫(yī)院超聲科 昌吉 831100)

目前國(guó)內(nèi)外治療彌漫性毒性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Graves’ disease,GD)的3種手段分別是應(yīng)用抗甲狀腺藥物(antithyroid drug,ATD)、手術(shù)以及放射碘治療[1]。放射碘治療相較于另外兩種治療方法,具有簡(jiǎn)單易行、廉價(jià)高效、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì),因此被廣泛地應(yīng)用于臨床,在GD治療中起重要作用[2]。然而,由于治療失敗及二次治療使患者面臨的放射碘暴露增加仍然是一個(gè)棘手的問(wèn)題。研究提示[3],影響131I治療效果的因素很多,如性別、年齡、是否應(yīng)用ATD、甲亢的嚴(yán)重程度、促甲狀腺素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)水平、甲狀腺24 h攝碘率、甲狀腺體積、同位素劑量等。但是,目前尚無(wú)一個(gè)簡(jiǎn)單確定的指標(biāo)可以預(yù)測(cè)放射碘治療的療效[4]。我們通過(guò)回顧性研究評(píng)價(jià)放射碘治療的影響因素,以利于提高患者治療成功率,減少二次放射碘的暴露。

資 料 和 方 法

研究對(duì)象選取2013年5月至2015年7月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的GD患者共203例,其中男60例,女143例,平均年齡(43.76±13.40)歲。所有患者查甲狀腺激素,包括游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)以及甲狀腺相關(guān)抗體包括抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibody,TGAb)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、TRAb,并行甲狀腺超聲及131I摂取率的檢查。

全部患者均已明確診斷為GD,入組標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床上有典型高代謝癥候群,甲狀腺?gòu)浡阅[大,有或無(wú)突眼;(2)實(shí)驗(yàn)室檢查示TSH降低、FT3和(或)FT4升高;(3)甲狀腺攝碘率增高;(4)TRAb增高和或TGAb和或TPOAb增高。排除近期接受免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者,以及甲亢突眼的活動(dòng)階段、妊娠或哺乳期婦女。

檢查方法記錄患者性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、甲亢病程、是否應(yīng)用ATD、ATD應(yīng)用時(shí)間,行放射碘治療前1天均空腹采血。FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb、TRAb的檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法,試劑盒購(gòu)自瑞士羅氏診斷公司。甲狀腺體積的檢測(cè)使用Philips IU22超聲儀,分別測(cè)量左、右甲狀腺葉長(zhǎng)、寬、高的徑線數(shù)值,單葉體積=長(zhǎng)×寬×高×π/6,總甲狀腺體積等于左右兩葉之和[5]。全部患者開(kāi)始治療前10天開(kāi)始低碘飲食,服用ATD的患者在行吸碘率檢查及放射碘治療前停ATD至少3天。放射碘治療前1周內(nèi)于核醫(yī)學(xué)科行攝碘率檢查,記錄3 h和24 h的131I攝取率數(shù)值,由核醫(yī)學(xué)科專業(yè)人員根據(jù)甲狀腺顯像結(jié)果估算甲狀腺質(zhì)量后,計(jì)算出相應(yīng)的放射碘劑量,予患者一次口服。放射碘劑量計(jì)算公式如下:劑量(μCi)=[計(jì)劃劑量(μCi)/甲狀腺(g)×甲狀腺重量(g)×100]/[甲狀腺最高攝碘率(%)]。

所有患者接受放射碘治療后每月門(mén)診隨訪,隨訪周期為1年。每次復(fù)查了解患者癥狀和體征,復(fù)查甲狀腺激素,根據(jù)病情予觀察或甲狀腺素片替代治療。隨訪結(jié)束時(shí)為甲減或甲功正常者歸為治療有效組,甲亢者歸為治療無(wú)效組[6]。

結(jié) 果

患者一般資料203例GD患者中男60例,女143例,年齡18～78歲。全部患者確診GD病程1周至32.5年,其中63例為初診患者,未接受藥物、131I或手術(shù)治療,余140例為已接受ATD治療的患者。所有患者的性別、年齡、BMI、甲亢病程、是否ATD治療、ATD應(yīng)用時(shí)間、甲狀腺激素、甲狀腺相關(guān)抗體、24 h攝碘率、甲狀腺體積、放射碘總劑量、單位體積劑量情況見(jiàn)表1。

療效影響因素隨訪1年,治療有效組134例(66%),無(wú)效組69例(34%)。治療有效組的甲亢病程、FT3、FT4、24 h攝碘率、甲狀腺體積、放射碘總劑量均小于無(wú)效組,單位體積劑量大于無(wú)效組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的性別、年齡、BMI、是否ATD治療、ATD應(yīng)用時(shí)間、TSH、TGAb、TPOAb、TRAb相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 放射碘治療有效組與無(wú)效組的影響因素比較(n=203)Tab 2 Comparison of influencing factors between effective group and ineffective group received radioiodine therapy

Logistic回歸分析影響放射碘治療效果的因素以放射碘治療療效為因變量,以性別、年齡、BMI、甲亢病程、是否ATD治療、ATD應(yīng)用時(shí)間、FT3、TPOAb、TRAb、24 h攝碘率及單位體積甲狀腺放射碘劑量為自變量。因變量:有效1,無(wú)效0。自變量:性別,男1,女0;是否ATD治療,是1,否0;其余連續(xù)變量遵循原始數(shù)據(jù)或經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)差轉(zhuǎn)化。采用逐步法篩選,最后結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有單位體積甲狀腺放射碘劑量與GD患者放射碘治療效果獨(dú)立相關(guān)(P=0.013,OR=4.225,95%CI:1.362～13.016),而性別、年齡、BMI、甲亢病程、是否ATD治療、ATD應(yīng)用時(shí)間、FT3、TPOAb、TRAb及24 h攝碘率均與治療效果無(wú)顯著相關(guān)性。

討 論

目前我國(guó)應(yīng)用放射碘治療GD甲亢已被廣泛接受,已知影響放射碘治療GD甲亢療效的因素包括性別、年齡、ATD應(yīng)用、FT3、TRAb、24 h攝碘率、甲狀腺體積以及同位素劑量等[7-9],假定的預(yù)測(cè)因子在臨床實(shí)踐中尚未廣泛采用[10]。8%～50%的患者在首次放射碘治療后會(huì)面臨治療失敗的情況[2]，放射碘治療在提高一次性治愈率、盡快解除甲狀腺毒癥對(duì)患者器官的損害方面的效果尚不盡如人意[6]。本研究納入203例GD甲亢患者,行放射碘治療后隨訪1年,分析并探討影響其療效的因素,旨在發(fā)現(xiàn)可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo),從而提高治療成功率、降低由于甲亢復(fù)發(fā)而行二次放射碘治療所帶來(lái)的放射線暴露。

GD是一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病,多見(jiàn)于女性,其發(fā)病率為男性的5～10倍[11]。但本研究中女性患者為男性的2.4倍,這可能是因?yàn)椴糠峙杂捎谌焉锘虿溉?不能采用放射碘治療,因此男性患者應(yīng)用放射碘治療的概率更高。本研究未發(fā)現(xiàn)性別與放射碘治療效果相關(guān),這與Cooper等[11]的研究結(jié)果一致。年齡對(duì)放射碘治療效果的影響目前仍存在爭(zhēng)議,有研究認(rèn)為無(wú)直接關(guān)系[12],這與本研究結(jié)果一致;有研究認(rèn)為<40歲的GD患者中放射碘治療的成功率低[13],也有文獻(xiàn)報(bào)道高齡是同位素治療失敗的一個(gè)因素[14]。這可能是由于研究人群不同以及部分年輕人不愿意接受放射碘治療所致。

Knapska-Kucharska等[14]認(rèn)為甲亢發(fā)病時(shí)間、ATD應(yīng)用與放射碘治療的成功與否無(wú)關(guān),而本研究發(fā)現(xiàn),放射碘治療有效組的甲亢病程小于無(wú)效組(P<0.05),兩組在ATD應(yīng)用方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究還發(fā)現(xiàn),與治療無(wú)效組相比,有效組的FT3、FT4、24 h攝碘率明顯降低(P<0.05),與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9],但也有研究未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的規(guī)律[15]。我們隨后進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)甲亢病程、ATD應(yīng)用、FT3、FT4、24 h攝碘率與放射碘治療是否成功均無(wú)直接相關(guān),說(shuō)明上述因素可能只是間接影響了放射碘治療的效果。另外,有效組與無(wú)效組相比,TPOAb及TRAb差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]。分析原因可能是由于放射碘治療是通過(guò)放射線破壞甲狀腺細(xì)胞導(dǎo)致甲減來(lái)發(fā)揮作用,而并未抑制自身免疫反應(yīng)[17]。

有文獻(xiàn)報(bào)道,甲狀腺體積小的放射碘治療成功率較高[4,9],這與本研究結(jié)果一致;且Boelaert等[17]提出甲狀腺質(zhì)量<40 g時(shí)行放射碘治療的效果好。分析原因可能是由于甲狀腺體積越大其質(zhì)量越難以準(zhǔn)確估計(jì),且相同劑量的放射碘沉積在體積大的甲狀腺組織中會(huì)導(dǎo)致單位體積吸收的劑量減少[19]。關(guān)于放射碘劑量與療效的關(guān)系,有研究認(rèn)為應(yīng)用大劑量的放射碘效果更好[20]。然而,給予大劑量的放射碘治療,患者所暴露的輻射量明顯增加。目前已有報(bào)道放射碘治療增加甲狀腺癌、胃癌和腎癌發(fā)病的趨勢(shì)[21]。另外,短時(shí)間內(nèi)接受大劑量的放射碘會(huì)有一過(guò)性甲亢癥狀加重,部分患者甚至面臨甲亢危象,反而增加了放射碘治療的風(fēng)險(xiǎn)。

目前尚無(wú)理想的方法精確估算甲狀腺質(zhì)量。由于甲亢患者的甲狀腺組織增生程度不同、質(zhì)地不同,密度差別較大,而同一甲亢患者甲狀腺不同部位組織的增生程度和質(zhì)地也不相同,密度并不均一。因此,甲亢患者甲狀腺的質(zhì)量與體積并非成正比或線性關(guān)系。我們推測(cè)放射性碘治療的療效可能與131I的容積分布更相關(guān),因此分析了單位甲狀腺體積的放射劑量。本實(shí)驗(yàn)中,治療有效組的放射碘劑量反而比無(wú)效組小(P<0.05),這與de Jong等[9]研究結(jié)果一致。分析原因可能是,甲狀腺體積大的患者服用的放射碘劑量仍沒(méi)有足夠大到使得其治療成功,也正如我們的結(jié)果所示,無(wú)效組的單位甲狀腺體積放射碘劑量明顯低于有效組(P<0.05)。甲狀腺越大,單位體積甲狀腺組織實(shí)際攝取放射碘的劑量可能越低,或者由于體積大的甲狀腺組織增生時(shí)間長(zhǎng)、質(zhì)地不均導(dǎo)致對(duì)放射碘的攝取不均勻,使得部分甲狀腺組織中碘的劑量相對(duì)不足而降低了治愈率。進(jìn)一步行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),單位甲狀腺體積的放射碘劑量與放射碘治療GD療效獨(dú)立相關(guān)(P<0.05),其OR值為4.225。這也進(jìn)一步證實(shí)了單位體積甲狀腺的放射碘劑量是更可靠的預(yù)測(cè)甲亢放射碘治療效果的指標(biāo)。

綜上所述,本研究通過(guò)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)單位體積甲狀腺的放射碘劑量是影響放射碘治療臨床預(yù)后的獨(dú)立變量,提示甲狀腺體積相同的GD患者治愈率隨著放射碘劑量的增加而增加。因此,推薦甲狀腺體積大的GD患者在放射碘治療時(shí)適當(dāng)增加計(jì)劃劑量。高劑量放射碘可能會(huì)導(dǎo)致不必要的放射暴露,如何制定個(gè)體化的具體劑量及優(yōu)化治療效果有待進(jìn)一步研究。