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作者單位 1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(濟(jì)南 250014)，E-mail：jnfanxy@163.com；2.山東力明職業(yè)技術(shù)學(xué)院

感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis，IE)是指由細(xì)菌、真菌和其他微生物(如病毒、立克次體、衣原體、螺旋體等)直接感染而產(chǎn)生心瓣膜或心室壁內(nèi)膜的炎癥[1]。典型的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、特異性周圍體征(皮膚瘀點(diǎn)、甲下線狀出血、Osler小結(jié)/Janeway斑、Roth斑)、栓塞、血培養(yǎng)陽性等。IE主要包括自身瓣膜心內(nèi)膜炎(NVE)、人工瓣膜心內(nèi)膜炎(PVE)，還包括心臟置入式電子裝置(CIED)的 IE(CDRIE)、重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的IE、先天性心臟病病人的IE等特殊類型。IE致死率高、并發(fā)癥嚴(yán)重，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，PVE 死亡率為23%～61%[2]。

PVE 是 IE 最嚴(yán)重的類型，1%～6%發(fā)生于人工瓣膜病人，年發(fā)病率為 0.3%～1.2%。PVE 占所有 IE 病人的 10%～30%，機(jī)械瓣膜和生物瓣膜受侵犯的概率相等。腸球菌性菌血癥病人IE發(fā)生的危險因素包括既往存在的瓣膜性心臟病，人工瓣膜或有糞腸球菌感染的病史[3]。腸球菌IE通常發(fā)生在患有潛在疾病和先前的瓣膜損傷或人工瓣膜的老年病人中，主要影響主動脈瓣或二尖瓣，而右側(cè)心內(nèi)膜炎較為少見[4]。腸球菌IE的臨床表現(xiàn)通常是亞急性的，主要表現(xiàn)為發(fā)燒、心臟雜音、乏力、體重下降等，而典型的IE表現(xiàn)，比如Osler節(jié)或Roth斑等不太常見。腸球菌IE的主要并發(fā)癥是心力衰竭，病人心功能迅速惡化也是導(dǎo)致病人死亡的重要原因。

在腸球菌中，糞腸球菌是導(dǎo)致IE最常見的感染原因，但屎腸球菌對抗生素具有更強(qiáng)的耐藥性，美國有超過一半的屎腸球菌醫(yī)院分離株表達(dá)對氨芐西林、萬古霉素、氨基糖苷類的耐藥性[5]。IE最常見的病原菌是金黃色葡萄球菌，腸球菌位列第二[6]。而感染耐萬古霉素腸球菌(VRE)更加大了IE的治療難度。此前，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療VRE感染的藥物是奎奴普丁/達(dá)福普汀(僅對屎腸球菌有效)和利奈唑胺?？斩?達(dá)福普汀的使用受到副作用頻發(fā)和需要開通中心靜脈通路的限制。利奈唑胺具有良好的抗VRE活性和可接受的短期使用安全性，但是，長期應(yīng)用利奈唑胺治療IE，骨髓抑制和神經(jīng)毒性逐漸顯現(xiàn)。由于利奈唑胺是一種抑菌劑，不能完全根除VRE-BSI中的細(xì)菌。另一種具有抗VRE活性的藥物是替加環(huán)素，然而，它的低抑菌性和低血藥濃度限制了對VRE的使用[7]。此外，臨床數(shù)據(jù)表明，接受替加環(huán)素單藥治療的嚴(yán)重細(xì)菌感染病人的結(jié)果可能比用替代治療方案治療的病人更差，這使得這種抗生素作為血管內(nèi)VRE感染的單一藥物的吸引力降低[8]。

達(dá)托霉素(DAP)是一種保留體外殺菌活性的環(huán)狀脂肽，其機(jī)制是以鈣依賴性方式插入細(xì)胞膜。2006年，DAP被FDA用于金黃色葡萄球菌血癥和右側(cè) IE(6 mg/kg)。同年歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)DAP用于相同的臨床適應(yīng)證。DAP對廣泛的革蘭氏陽性細(xì)菌[如金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(CoNS)、腸球菌屬]和鏈球菌屬具有活性；對所有臨床相關(guān)的MDR革蘭氏陽性細(xì)菌[耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、青霉素抗性肺炎鏈球菌和VRE]有很強(qiáng)的濃度依賴性殺菌活性。DAP在VRE的治療中，具有可接受的藥代動力學(xué)和毒性特征(即使在長期治療中)，盡管缺乏穩(wěn)健性，但它已成為抗VRE的一線抗生素[9]。

1 資 料

病人，男，72歲，因“陣發(fā)性胸悶、心慌30余年，反復(fù)發(fā)熱2月余”入院。病人30余年前外院診斷為“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”，具體不詳，5年前體檢時發(fā)現(xiàn)心臟雜音，查超聲心動圖示“主動脈瓣、二尖瓣關(guān)閉不全(重度)”。5個月前于外院在全身麻醉低溫體外循環(huán)下行主動脈瓣、二尖瓣生物瓣置換術(shù)，升主動脈部分切除伴人工血管置換術(shù)+冠狀動脈旁路移植術(shù)，手術(shù)時間約7 h，術(shù)后恢復(fù)良好。2個月前出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，于外院就診，查超聲心動圖示：可疑二尖瓣贅生物，為5 mm×10 mm，血培養(yǎng)+常規(guī)藥敏定量實(shí)驗(yàn)示：糞腸球菌，對左氧氟沙星、萬古霉素等敏感。予左氧氟沙星規(guī)律治療6周，前期發(fā)熱癥狀可控制，復(fù)查超聲心動圖示：可疑二尖瓣贅生物8 mm×17 mm。至7 d前病人又出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，伴乏力、煩躁、精神不振等全身癥狀。查體：體溫36.9 ℃，脈搏78次/min，呼吸18次/min，血壓146/62 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，精神緊張，全身皮膚黏膜未見瘀斑瘀點(diǎn)，胸部正中可見一8 cm左右瘢痕，愈合良好。雙肺正常，心界不大，心率78次/min，律齊，心音有力，二尖瓣聽診區(qū)可聞及Ⅲ級收縮期雜音。腹軟，肝脾未觸及，雙下肢無水腫，四肢肌力及肌張力正常。

診療經(jīng)過：考慮病人人工瓣膜置換術(shù)后PVE復(fù)發(fā)可能性大，且左氧氟沙星使用時間過長，出現(xiàn)臨床耐藥。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.93×109/L，血紅蛋白113 g/L，血小板計(jì)數(shù)110×109/L。血培養(yǎng)+藥敏結(jié)果：糞腸球菌(D群)；萬古霉素最低抑菌濃度(MIC)=1，敏感；高水平慶大霉素，協(xié)同耐藥；替考拉寧，敏感。萬古霉素MIC=1，使用萬古霉素1 g，12 h1次。萬古霉素使用超過7 d后體溫出現(xiàn)波動升高，至第10天最高體溫38.2 ℃?？紤]病人可能出現(xiàn)VRE，或合并多種病原體感染，或萬古霉素臨床耐藥。再行血培養(yǎng)+藥敏定量實(shí)驗(yàn)(后回示陰性)，同時增加萬古霉素劑量為1 g，8 h1次，每日3 g。使用2 d后，換用利奈唑胺0.6 g，12 h1次，應(yīng)用利奈唑胺后，體溫逐漸降至正常，日最高溫不超過37 ℃，日溫差小于1 ℃，一般情況可。利奈唑胺應(yīng)用第16天，病人出現(xiàn)快速血小板數(shù)量下降(由80×109/L降至36×109/L)，無皮膚黏膜出血情況，立即停用利奈唑胺，并給予預(yù)防性輸入血小板及人免疫球蛋白(PH4)，同時換用替考拉寧。先給予0.4 g，每日2次，3 d后改為0.4 g，每日1次，共計(jì)4周。期間行3次血培養(yǎng)均為陰性，超聲心動圖示贅生物6 mm×11 mm，病人40余天未出現(xiàn)體溫升高。復(fù)查超聲心動圖示：二尖瓣人工瓣后葉可探及20 mm條索狀中強(qiáng)回聲，形狀欠規(guī)則，邊緣略毛糙，活動度較大。由于多次復(fù)查經(jīng)胸心臟超聲，贅生物大小無明顯變化，建議病人再行瓣膜置換手術(shù)，病人拒絕，給予達(dá)托霉素 0.5 g，每日1次，共計(jì)4周。經(jīng)過達(dá)托霉素治療后，復(fù)查經(jīng)胸超聲心動圖示：二尖瓣無冠瓣瓣葉上探及6 mm×2 mm高回聲團(tuán)塊附著，瓣葉啟閉未見明顯異常，無瓣周漏。經(jīng)食道超聲心動圖顯示：二尖瓣位生物瓣瓣架固定，啟閉無受限，瓣葉略增厚，無冠瓣瓣葉上探及6 mm×2 mm高回聲團(tuán)塊附著，活動不明顯。二尖瓣位生物瓣舒張期峰值流速正常，未見瓣周漏。經(jīng)抗生素治療后，病人無發(fā)熱和其他感染癥狀，二尖瓣贅生物明顯縮小，目前已無手術(shù)指征。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

系統(tǒng)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)檢索起止時間為2011年1月—2018年9月，英文檢索詞為“Vancomycin-resistant enterococci ”“Daptomycin”和“Infective Endocarditis”。排除重復(fù)報告或數(shù)據(jù)信息不全的文獻(xiàn)后，獲得相關(guān)文獻(xiàn)如下：共有356例腸球菌IE病人接受達(dá)托霉素(6 mg/kg～12 mg/kg，每日1次)單藥或聯(lián)合其他藥物治療，詳見表1。

表1達(dá)托霉素治療腸球菌感染性心內(nèi)膜例數(shù)統(tǒng)計(jì)

3 討 論

本病例的治療過程較為曲折，根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果使用了萬古霉素后，病人出現(xiàn)發(fā)熱，考慮病人可能出現(xiàn)VRE，或合并多種病原體感染，或萬古霉素臨床耐藥。改用利奈唑胺第15天出現(xiàn)血小板快速下降，改用替考拉寧超過4周，病人的贅生物大小沒有明顯變化，推薦病人再次進(jìn)行心臟外科手術(shù)，但病人拒絕，故開始應(yīng)用達(dá)托霉素。雖然目前達(dá)托霉素治療VRE導(dǎo)致的PVE缺少足量、優(yōu)質(zhì)的臨床證據(jù)，在達(dá)托霉素使用劑量方面也存在著爭議。但是本例病人應(yīng)用達(dá)托霉素后行經(jīng)胸超聲心動圖(TTE)和經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)檢查，贅生物均明顯縮小，無明顯手術(shù)指證，病人生存時間已超過2年。

EU-CORE[11]研究表明：達(dá)托霉素對LIE治療的成功率(治愈和改善者合計(jì))為84%，8 mg/kg (每日1次)給藥時治療成功率(89%)較6 mg/kg(每日1次，76%)增高。有研究通過對VRE-BSI病人血液分離物進(jìn)行定量聚合酶鏈反應(yīng)測定，VRE-BSI的幸存者比非幸存者具有更快的早期細(xì)菌清除率。與常規(guī)劑量達(dá)托霉素(6 mg/kg～9 mg/kg)相比，高劑量達(dá)托霉素(≥9 mg/kg)與更快的細(xì)菌清除相關(guān)[16]。Cerón等[12]研究發(fā)現(xiàn)使用DAP相比氨芐西林、慶大霉素等藥物，病人的菌血癥存在的時間更長(P<0.01)，可能與DAP使用的劑量偏低相關(guān)，相關(guān)報道認(rèn)為治療VRE的DAP的劑量應(yīng)使用到10 mg/kg～12 mg/kg[17]。Carugati等[13]的前瞻性隊(duì)列研究也有相似的結(jié)果。這些結(jié)果支持傳統(tǒng)劑量達(dá)托霉素治療VRE-BSI效果較差。

DAP與其他抗生素聯(lián)用時，雖然DAP和β-內(nèi)酰胺之間協(xié)同作用的機(jī)制不明確，但體外數(shù)據(jù)表明，氨芐西林或頭孢洛林可增強(qiáng)DAP對細(xì)菌細(xì)胞膜的結(jié)合親和力，這與在時間殺滅試驗(yàn)中觀察到的協(xié)同活性相平行[18]。在96 h時，頭孢曲松的加入明顯提高達(dá)托霉素6 mg/kg對兩種菌株的活性(P<0.001)和增強(qiáng)達(dá)托霉素12 mg/kg對8019菌株的活性。達(dá)托霉素和頭孢曲松的組合可能消除深層腸球菌感染[19]。更好地了解DAP-R的分子機(jī)制和腸球菌耐受性有助于開發(fā)新工具來預(yù)測高風(fēng)險病人的治療失敗。在此期間，藥理學(xué)策略例如使用較高DAP劑量和DAP組合方案(特別是β-內(nèi)酰胺)可以作為增加和/或保持DAP對抗MDR腸球菌的活性有價值的方法[7]。

PVE的治療策略需要多學(xué)科參與、綜合考量，最佳的治療方法仍然是存在爭議的，尤其是出現(xiàn)嚴(yán)重瓣膜功能不良和心力衰竭時，盡管普遍認(rèn)為外科治療是最好的選擇，但在歐洲心臟調(diào)查中，只有50%的病人選擇手術(shù)治療[20]。VRE的出現(xiàn)加大了PVE的治療難度，盡管達(dá)托霉素的說明書并未推薦用于治療PVE，在臨床實(shí)踐中達(dá)托霉素治療VRE導(dǎo)致的PVE療效得到了一定的肯定，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，對于達(dá)托霉素的劑量和聯(lián)合用藥的效果則需要積累更多的臨床經(jīng)驗(yàn)。