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原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)的患病率占高血壓病人的5%～18%，成為最常見的繼發(fā)性高血壓之一。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，PA病人腎臟損害較原發(fā)性高血壓(EH)病人更嚴重[1]，特征性的表現(xiàn)為腎小球超濾過和尿蛋白的排泄增加[2]。腎小球超濾過是腎功能下降的代償性反應(yīng)，可能直接與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease)的進展相關(guān)[3]。大量臨床試驗證實PA病人腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及電解質(zhì)紊亂，低鉀及高醛固酮可導(dǎo)致腎臟損害[4]。隨著疾病的進展腎臟呈現(xiàn)低濾過、高腎素狀態(tài)，從最初的腎臟功能上的改變發(fā)展為不可逆的結(jié)構(gòu)改變[5]。本研究對409例PA病人與444例EH病人臨床資料進行分析，研究PA病人腎臟損害及相關(guān)危險因素，有助于早期干預(yù)及防止PA病人腎臟疾病的進展。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年4月—2016年3月瑞金醫(yī)院高血壓門診及特需心血管內(nèi)科病房收治的PA病人409例，其中男228例，女181例；年齡21歲～76歲(48.79歲±11.22歲)；高血壓病程(9.24±8.62)年。同時選取與PA組在性別、年齡、高血壓病程、血壓水平相匹配的EH病人(EH組)444例，其中男274例，女170例；年齡17歲～81歲(49.59歲±15.13歲)；高血壓病程(9.31年±7.88年)。所有入選者記錄一般臨床資料及檢測相關(guān)生化指標(biāo)。

1.2 PA入選標(biāo)準(zhǔn)[6]取立位血漿醛固酮(PAC)與血漿腎素活性(PRA)比值，比值>240為可疑PA病人。PA定性標(biāo)準(zhǔn)：2005年6月—2007年4月的住院病人參考“金標(biāo)準(zhǔn)”氟氫可的松抑制試驗[7]，即連續(xù)4 d口服氟氫可的松，每6 h 0.1 mg，保證有足夠的鈉鹽攝入，并糾正可能發(fā)生的低血鉀。第5天早晨測血鉀3.5 mmol/L～4.5 mmol/L，24 h尿鈉/體重>3，立位PAC>60 ng/L，且血漿腎素活性≤1 ng/(mL·h)，氟氫可的松抑制試驗陽性可確診為PA。因氟氫可的松片國內(nèi)停產(chǎn)，自2007年4月—2016年3月住院病人采用靜脈鹽水負荷試驗[8]，即在4 h內(nèi)靜脈輸注生理鹽水2 L，血腎素<1 ng/(mL·h)，血鉀>4.0 mmol/L條件下，不能將血醛固酮水平抑制到60 pg/mL以下者，確診為PA。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腎臟損害：參照美國腎臟基金會輕度腎功能損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，即估算腎小球濾過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)。腎小球超濾過濾：臨界值范圍[10]為125 mL/(min·1.73 m2)～175 mL/(min·1.73 m2)，本研究取eGFR>125 mL/(min·1.73 m2)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他類型繼發(fā)性高血壓：腎性高血壓(腎實質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓)、內(nèi)分泌性高血壓(嗜鉻細胞瘤、庫欣綜合征)、主動脈縮窄引起的高血壓、呼吸睡眠暫停綜合征引起的高血壓和藥物引起的高血壓(如口服避孕藥、激素等)。②糖尿病、腎功能不全及其他嚴重內(nèi)科疾患。③排除藥物影響，雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、α甲基多巴和可樂定以及非甾體類抗炎藥至少停用2周以上；利尿劑至少停用4周以上。停用上述藥物期間，病人血壓可用非雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑和α受體阻滯劑控制。

1.5 方法 病人住院次日空腹抽靜脈血測定血肌酐、電解質(zhì)，依據(jù)MDRD公式[11]估算eGFR=175×血清肌酐值-1.234×年齡-0.179[×0.79(女性)]。測定晨起空腹立位2 h血漿腎素活性、血漿PAC，測定當(dāng)日24 h尿醛固酮(24 h UAld)、24 h尿蛋白定量(24 hPr)、24 h尿微量白蛋白(24 hMAU)、24 h尿電解質(zhì)(Na、K)。尿微量白蛋白與肌酐比值(MA/Cr)：收集清晨首次中段尿，參考2007年歐洲高血壓指南，MA/Cr=MAU×10/UCr。同位素腎小球濾過率(GFR)檢查：99mTC-DTPA腎動態(tài)顯像法，使用GE-Imfinia/HG型SPECT顯像儀，利用Gates法計算GFR，最后用體表面積進行矯正。血漿醛固酮濃度(試劑盒：DSL-8600，USA)、血漿腎素活性測定(試劑盒：北京北方生物技術(shù)研究所提供)均采用放射免疫法，由上海市高血壓研究所測定。

2 結(jié) 果

2.1 PA組與EH組一般資料及生化指標(biāo)比較(見表1) PA組性別、年齡、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、心率、體重指數(shù)(BMI)、血鈉、血肌酐與EH組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PA組尿鈉、尿鉀、PAC、UAld、eGFR、MA/Cr、GFR、24 hMAU、24 hPr高于EH組(P<0.01)；而PA組血鉀、PRA低于EH組(P<0.01)。

表1 EH組與PA組一般臨床資料及生化指標(biāo)比較

2.2 兩組腎臟損害和腎小球超濾過發(fā)生率比較 PA組腎臟損害發(fā)生率與EH組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.853，P>0.05)；而PA組腎小球超濾過發(fā)生率高于EH組[25.67%與18.02%，χ2=7.344，P=0.008]。詳見表2。

2.3 EH組與PA組腎臟損害、腎小球超濾過率特征 PA組腎臟損害病人血鈉、PAC、UAld、MA/Cr、24 hPr顯著高于EH組(P<0.05)；PRA、血鉀水平顯著低于EH腎臟損害組(P<0.05)。詳見表3。PA組腎小球超濾過病人尿鉀、尿鈉、PAC、UAld、MA/Cr高于EH組(P<0.05)；PRA、血鉀、血肌酐水平顯著低于EH組(P<0.05)。詳見表4。

表2 兩組腎臟損害和腎小球超濾過發(fā)生率比較 例(%)

表3 EH組與PA組腎臟損害特征

表4 EH組與PA組腎小球超濾過率特征

2.4 相關(guān)性分析 以性別、年齡、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、心率、體重指數(shù)、血鈉、血鉀、血肌酐、尿鈉、尿鉀、PAC、PRA、24 hUAld、MA/Cr、24 hMAU、24 hPr為自變量，eGFR作為應(yīng)變量，進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：PA組eGFR與年齡、體重指數(shù)、血腎素活性呈負相關(guān)(P<0.01)，EH組eGFR與年齡、體重指數(shù)呈負相關(guān)(P<0.01)。詳見表5。

2.5 Logistic回歸分析 利用SPSS統(tǒng)計軟件建立PA腎臟損害模型行回歸分析，校正性別、年齡、體重指數(shù)、高血壓病程、血壓水平后發(fā)現(xiàn)：PA組腎臟損害與PRA(r=0.800，P<0.001)呈正相關(guān)，與血鉀水平呈負相關(guān)(r=-1.822，P=0.001)?；貧w方程：Y=0.80×PRA-1.822×血鉀+3.568。詳見表6。

表5 eGFR影響因素分析

表6 校正性別及高血壓病程后PA組腎臟損害危險因素分析(n=409)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，PA組與EH組相比，具有更高的eGFR、GFR、24 hMAU、MA/Cr(P<0.01)，且PA組腎小球超濾過病人MA/Cr高于EH組(P<0.05)，表明PA與EH相比表現(xiàn)出更高的腎小球濾過率和尿微量蛋白排泄率，提示PA腎功能紊亂的特點可能是可逆性的腎小球超濾過導(dǎo)致了微量尿蛋白丟失的增加。腎小球超濾過和尿微量蛋白排泄增加可能是PA的特征性表現(xiàn)[2]。我國臺灣的一項薈萃分析結(jié)果顯示腎小球超濾過及尿蛋白排泄增加是PA繼高血壓后的特征，是PA腎臟損害的重要表現(xiàn)形式[12]。另一項臨床研究則顯示PA病人行單側(cè)腎上腺切除術(shù)后，在術(shù)后3 d、2周、6個月腎小球濾過率明顯下降，且發(fā)現(xiàn)術(shù)前腎小球高濾過率的PA病人是術(shù)后引起腎臟損害的主要危險因素[13]。

目前腎小球超濾過的進展和PA腎臟損害的關(guān)系也存在爭議。Ribstein等[14]報道了25例腎上腺腺瘤病人，腺瘤切除術(shù)后隨訪6個月后，發(fā)現(xiàn)尿微量蛋白排泄率有顯著降低。認為PA病人的腎小球超濾過和尿微量蛋白排泄增加是可逆性的腎功能紊亂，從某種程度上說，是腎臟功能上的改變而非腎臟結(jié)構(gòu)的改變，是腎臟血流動力學(xué)的缺陷。Palatini等[15]對502例1級高血壓病人隨訪7.8年后發(fā)現(xiàn)，腎小球超濾過能增加病人微量白蛋白尿的風(fēng)險。微量白蛋白尿是腎臟衰竭和心血管事件的危險因素，盡管治療后可很大程度被逆轉(zhuǎn)，但不可否認的是，微量白蛋白尿是持續(xù)性腎小球超濾過的早期信號，最終可能導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)的改變，和慢性腎臟疾病相關(guān)[5]。另一項臨床研究結(jié)果顯示，213例PA病人分別接受藥物或手術(shù)治療，最初具有較高的腎小球濾過率和尿微量白蛋白的PA病人，治療后經(jīng)隨訪1年，表現(xiàn)出更低的腎小球濾過率，進而發(fā)展為 慢性腎臟疾病[16]。 PA病人治療前后腎小球濾過率變化的Meta分析結(jié)果也顯示，PA病人無論是經(jīng)手術(shù)治療切除腎上腺組還是口服藥物：安體舒通組治療后腎小球濾過率都顯著下降，提示PA病人治療前高醛固酮血癥相關(guān)的腎小球高濾過率可能掩蓋了這類病人腎臟功能和結(jié)構(gòu)的損害，由此更加要重視初診PA病人的腎功能評估[17]。本研究中PA腎小球超濾過組顯示較高尿微量蛋白的排泄，平均高血壓病程9年，更要加強今后腎臟靶器官損害的監(jiān)測及干預(yù)。

研究認為腎小球超濾過產(chǎn)生的機制可能為：PA病人自主高分泌醛固酮導(dǎo)致鄰近腎小管鈉的重吸收增加、腎小球內(nèi)壓的升高，鈉潴留相關(guān)的高血壓狀態(tài)產(chǎn)生腎小球內(nèi)血流動力學(xué)改變，破壞了腎臟的自我調(diào)節(jié)功能，包括：管球反射和肌源性自身調(diào)節(jié)[18]，引起了腎小球超濾過；高血壓誘導(dǎo)腎單位損失，殘余腎單位的入球小動脈較出球小動脈擴張更加導(dǎo)致腎小球超濾過，從而使尿微量蛋白排泄增加，而長期的尿蛋白存在可能與不可逆性的腎結(jié)構(gòu)損害相共存。

本研究發(fā)現(xiàn)，PA組血鉀低于EH組，尿鉀及尿鈉高于EH組(P<0.01)，提示PA病人與EH病人相比具有更嚴重的電解質(zhì)紊亂。目前大量的臨床研究證實，PA以自主高分泌醛固酮為特征，醛固酮的主要作用是在遠端腎單位促進鈉的重吸收從而維持鈉和血容量平衡。醛固酮過度分泌可通過上皮鈉通道和Na+-K+-ATP酶促進遠曲小管和集合管排出H+及K+，而加強Na+、HCO3-的重吸收，引起低血鉀和高尿鉀[19]。慢性低血鉀病理改變?yōu)樘卣餍缘哪I小管間質(zhì)損傷如上皮管狀細胞空泡變性和間質(zhì)纖維化，可誘導(dǎo)慢性腎衰竭。低鉀血癥時因細胞內(nèi)酸中毒可刺激氨生成，引起補體旁路途徑的激活，繼之發(fā)生免疫細胞向基質(zhì)浸潤，進行性腎小管間質(zhì)損害，持續(xù)數(shù)月后可出現(xiàn)不可逆的間質(zhì)纖維化，最后導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化并萎縮[20]。

本研究利用SPSS統(tǒng)計軟件建立PA腎臟損害模型行回歸分析結(jié)果顯示，PA組腎臟損害與PRA(r=0.800，P<0.001，OR=2.225)呈正相關(guān)。有臨床研究顯示，PA病程早期可表現(xiàn)為腎素被抑制、腎小球超濾過，隨著疾病的進展，持續(xù)尿蛋白，可呈現(xiàn)腎小球低濾過、高腎素狀態(tài)，最后可導(dǎo)致不可逆性的腎結(jié)構(gòu)損害[5]。本研究從PA腎臟損害模型行回歸分析結(jié)果證實PA腎臟損害與腎素活性呈正相關(guān)。所以可以推測，PA病人從典型的臨床特征：高醛固酮、低腎素逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦吣I素狀態(tài)，將預(yù)示此類PA病人腎功能的進一步損害，需要及早治療和干預(yù)。

研究PA病人靶器官損害情況對治療及預(yù)后非常重要。在臨床中，PA病人除了需要改善生活方式，控制體重，降低體重指數(shù)以及糾正電解質(zhì)紊亂，還需要注意改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活狀態(tài)，尤其需關(guān)注高腎素狀態(tài)的PA病人，預(yù)防慢性腎臟病進展。本研究為回顧性分析，存在一定局限性，未評估治療后PA病人腎功能的改善情況和相關(guān)危險因素的特征，缺少腎活檢對腎臟結(jié)構(gòu)變化的病理診斷，有待于進一步前瞻性臨床研究。