高麗 張文慧 黃惠麗 謝銘 陳可塑 劉福明 王榮榮 陳龍

摘 要：蒼術(shù)具有抗?jié)儭⒈８?、抗腫瘤、抗炎和降血糖等藥理作用，在臨床應(yīng)用廣泛，根莖是其主要入藥部位。近年來多研究蒼術(shù)所含化學(xué)成分，其主要化學(xué)成分為揮發(fā)油成分，而蒼術(shù)素即為揮發(fā)油中的一種主要成分。蒼術(shù)素不僅在蒼術(shù)藥用價值中發(fā)揮了重要作用，也是蒼術(shù)質(zhì)量評價的標準。本文對蒼術(shù)素的結(jié)構(gòu)性狀、提取分離工藝、含量測定和藥理作用等內(nèi)容進行綜述。

關(guān)鍵詞：蒼術(shù)；蒼術(shù)素；含量測定；藥理作用

中圖分類號：R282.71 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.013

文章編號：1006-1959（2018）17-0037-05

Abstract：Atractylodes lancea has pharmacological effects such as anti-ulcer，liver-protection，anti-tumor，anti-inflammatory and hypoglycemic effects.It is widely used in clinical practice，and the rhizome is its main drug-filling site.In recent years，many studies have been carried out on the chemical constituents of Atractylodes lancea.The main chemical constituents are volatile oil components， and Atractylodesin is a major component in volatile oil.Atractylodesin not only plays an important role in the medicinal value of Atractylodes，but also the standard for the quality evaluation of Atractylodes lancea.In this paper， the structural traits，extraction and separation process，content determination and pharmacological effects of Atractylodesin were reviewed.

Key words：Atractylodes lancea；Atractylodesin；Determination of content；Pharmacological action

蒼術(shù)為菊科蒼術(shù)屬植物茅蒼術(shù)Atractylodes lan-cea（Thunb.）DC.或北蒼術(shù)Atractylodes chinensis（DC.）Koidz.的干燥根莖，有燥濕健脾、祛風(fēng)散寒和明目的功效[1]，主治濕困脾胃、倦怠嗜臥、胞痞腹脹、食欲不振、哎吐泄瀉、痰飲、濕腫、表證夾濕、頭身重痛、痹證溫性、肢節(jié)酸痛重著、痿襞和夜盲等癥狀[2]。蒼術(shù)主要含有揮發(fā)油，含量約5%～9%，揮發(fā)油的主要成分為蒼術(shù)醇（Atractylol）、β-桉葉醇（β-Eduesmol）、茅術(shù)醇（Hinesol）、蒼術(shù)酮（Atractylone）、蒼術(shù)素（Atractylodin）等[3]。蒼術(shù)素作為蒼術(shù)的有效成分之一，具有促進胃排空、抗炎、抗腫瘤、降血糖、利尿等藥理活性。然而，目前國內(nèi)外卻較少有文獻單獨研究蒼術(shù)素這一單體，現(xiàn)將與其相關(guān)的化學(xué)、藥理學(xué)相關(guān)的文獻進行綜述。

1蒼術(shù)素的化學(xué)信息

1.1蒼術(shù)素結(jié)構(gòu)式 見圖1。

1.2蒼術(shù)素的穩(wěn)定性 蒼術(shù)素屬聚乙炔類，淡黃色針晶狀。對于蒼術(shù)素穩(wěn)定性的研究鮮有報道，楊冬麗等考察了頸復(fù)康制劑揮發(fā)油中蒼術(shù)素在不同介質(zhì)中穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)低溫有助于保持蒼術(shù)素的穩(wěn)定性且貯存時間不宜過長[4]。謝曉玲等[5]考察蒼術(shù)素在藥材細粉、揮發(fā)油、脂溶性膏劑及β-環(huán)糊精包合物、β-環(huán)糊精混合物中的穩(wěn)定性，對上述各樣品進行強光實驗和高溫實驗，以蒼術(shù)素的含量和保留率為對比指標，研究發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)素可能在強光和高溫下易降解或轉(zhuǎn)化，藥材細粉和揮發(fā)油中的蒼術(shù)素相較于其他存在形式更穩(wěn)定。因此，以蒼術(shù)素為藥理活性的制劑需關(guān)注其穩(wěn)定性和貯存條件。

2蒼術(shù)素的提取分離

蒼術(shù)素在蒼術(shù)中相對含量較高，是蒼術(shù)的特征成分，對其進行有效分離是有必要的。蒼術(shù)素的提取方法主要有水蒸氣蒸餾、索氏提取、超聲提取和超臨界CO2流體提取等[6，7]。高英等[8]探索對中藥蒼術(shù)油的分離和提純，采用分子蒸餾技術(shù)對超臨界萃取的蒼術(shù)油進行精制，以均勻設(shè)計法設(shè)計了溫度和真空度2因素5水平的檢測方法，使得蒼術(shù)油中易揮發(fā)的蒼術(shù)素在較低溫度、較高真空度中達到直接富集的狀態(tài)?；趥鹘y(tǒng)超臨界CO2流體萃取的方法，采用正交設(shè)計，以蒼術(shù)素含量為評價指標，最佳萃取工藝為萃取壓力26 MPa，萃取溫度50 ℃，解析壓力8 MPa，解析溫度35 ℃，此種萃取方法條件切實可行，萃取物質(zhì)穩(wěn)定可控[9]。

目前提取中藥有效成分的方法和技術(shù)日趨高效與成熟，因此對于揮發(fā)油的提取也出現(xiàn)了新方法。微波輔助提取技術(shù)具有根據(jù)吸收微波力能的差異，從而達到分離；微波穿透力強，可以同時迅速并且均勻加熱，縮短時間，提高了萃取效率；可實現(xiàn)多個樣品同時萃取、可控溫等優(yōu)點[9]。王道武等[6]通過對比傳統(tǒng)水提、回流提取與微波輔助提取法，證實微波輔助提取法能高效高量提取蒼術(shù)中揮發(fā)油成分。戈振凱等[10]通過正交實驗優(yōu)化了微波提取蒼術(shù)中蒼術(shù)素的工藝，以微波功率600 W、料液比1∶30（g/ml）、75%乙醇為提取溶劑、50 ℃微波處理5 min可提高蒼術(shù)素的提取率。在微波提取技術(shù)下進一步優(yōu)化，戈振凱等[11]首次提出超聲-微波雙輔助協(xié)同提取的技術(shù)，并探究出最佳提取工藝：75%乙醇為提取溶劑、料液比1∶30（g/ml）、50 ℃微波超聲處理20 min，微波功率200 W，超聲功率600 W，此工藝具有能耗低、效率高、耗時短和環(huán)保等優(yōu)點。

3以蒼術(shù)素為指標的研究

對于蒼術(shù)藥材或者制劑中的蒼術(shù)素的含量，一般采用薄層光密度法[12]、高效液相色譜法[13]、反向高效色譜法[14]、氣相色譜法[15]、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用[16]等方法測定。

為了區(qū)分培育的植株中蒼術(shù)素含量是否達標，一般采取測定蒼術(shù)素含量的方法，但是該措施成分高，耗時長且操作繁雜。如今一些分子標記技術(shù)興起，利用中藥中化學(xué)成分與其遺傳因子的相關(guān)性去篩選目標物。前期選定小樣本蒼術(shù)并對其蒼術(shù)素含量進行測定，遴選出高含量植株和低含量植株，將其總DNA用于蒼術(shù)-蒼術(shù)素相關(guān)性RAPD研究，通過分辨高含量植株的特異性條帶找到具有高含量蒼術(shù)素的植株[17]。鑒于采用RAPD法仍需通過分子生物學(xué)知識背景去辨別，ISSR-SCAR引物標記是通過PCR擴增條帶的有無來判斷出蒼術(shù)素含量高的蒼術(shù)[18]，此方法更準確、快速和簡潔。

蒼術(shù)主要分為北蒼術(shù)、關(guān)蒼術(shù)和茅蒼術(shù)，北蒼術(shù)主產(chǎn)于河北、山西等地，關(guān)蒼術(shù)主產(chǎn)于東北三省，茅蒼術(shù)主產(chǎn)于江蘇句容、鎮(zhèn)江等地。以江蘇句容的蒼術(shù)質(zhì)量尤好，所以茅蒼術(shù)又被稱為道地藥材。黃瑞平[19]等比較了不同產(chǎn)地不同品種的蒼術(shù)之間的蒼術(shù)素含量，表明茅蒼術(shù)中蒼術(shù)素的含量不僅低于關(guān)蒼術(shù)，而且低于2015年《中國藥典》規(guī)定的最低值。因此，在評價蒼術(shù)質(zhì)量體系中，僅參考蒼術(shù)素含量是很欠缺的，還需要采用能夠反映蒼術(shù)整體特征的指紋圖譜共同評估蒼術(shù)質(zhì)量的優(yōu)劣。學(xué)者陳佳等[2]對不同產(chǎn)區(qū)的茅蒼術(shù)進行質(zhì)量評估，進一步體現(xiàn)了蒼術(shù)素含量與蒼術(shù)質(zhì)量沒有直接相關(guān)性，而茅蒼術(shù)的道地性體現(xiàn)在蒼術(shù)中蒼術(shù)酮、β-桉葉醇和蒼術(shù)素的特定比例[20]。從微生物與生物化學(xué)角度來講，NO主要通過水楊酸信號途徑介導(dǎo)內(nèi)生真菌誘導(dǎo)子激活乙酰輔酶A羧化酶，從而促進蒼術(shù)細胞中蒼術(shù)素的生物合成，對探索內(nèi)生真菌是否影響茅蒼術(shù)道地性提供新思路[21，22]。

4蒼術(shù)素的藥理作用

4.1抗炎作用 越來越多的研究表明，大量植物中所含的化學(xué)物質(zhì)因具有藥理活性而被廣泛接受，例如抗氧化、抗炎和抗腫瘤作用等。炎癥在胃腸道疾病的發(fā)病機制中起主要作用，腸道黏膜炎會引起腸道運動障礙并損害屏障功能[23]。蒼術(shù)素通過抑制促炎性細胞因子：腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6）以及炎性介質(zhì)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和NF-κB，改善便秘突出和腹瀉突出大鼠的空腸上皮炎癥[24]。蒼術(shù)素在對人體肥大細胞-1（HMC-1）也有一定的抗炎作用，其機制主要是通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）磷酸化和核磷蛋白-間變性淋巴瘤激酶（NPM-ALK）信號通路，從而對炎癥介質(zhì)產(chǎn)生調(diào)節(jié)[25]。有研究表明，蒼術(shù)素可以通過抑制NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體和Toll樣受體4（TLR4）信號通路減輕由脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷[26]，在此過程中蒼術(shù)素不僅減弱了脂多糖刺激的組織病理學(xué)改變，而且減少了髓過氧化物酶（MPO）活性、肺的濕干重比、蛋白滲漏和炎癥細胞浸潤，間接性的有助于蒼術(shù)素抗炎作用的發(fā)揮。

4.2促進胃排空 從大量文獻得知，蒼術(shù)具有調(diào)節(jié)胃腸道功能作用，其主要成分之一蒼術(shù)素就被證實確有促進胃排空功能[27]，不過目前并沒有相關(guān)文獻給出準確的給藥劑量。張明發(fā)等[27]發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)素促胃排空主要通過抑制中樞促皮質(zhì)素釋放因子的釋放和刺激迷走神經(jīng)以及促進胃腸激素胃泌素、胃動素釋放，抑制血管活性腸肽釋放和提高胃腸組織間質(zhì)細胞數(shù)量。劉芬等[28]通過從造模大鼠的胃粘膜超微結(jié)構(gòu)分析出蒼術(shù)素能明顯提高大鼠胃粘膜乳癌相關(guān)肽（TFF1）的表達，調(diào)節(jié)胃腸動力起搏細胞的表達，以達到調(diào)控胃腸運動的目的。從蒼術(shù)素用于治療荷瘤大鼠和老年小鼠的機制得知：其靶點為生長素釋放肽受體（GHSR），且GHSR存在于胃平滑肌，研究證實蒼術(shù)素可以通過GHSR增強胃平滑肌細胞的Ca2+釋放，增強肌球蛋白輕鏈（MLC）磷酸化和加快胃排空[29]。Yu C等[24]不僅探討了蒼術(shù)素對炎癥誘導(dǎo)的腸道運動障礙起增強收縮作用的機制，還發(fā)現(xiàn)對低收縮狀態(tài)空腸段有刺激作用，對高收縮狀態(tài)空腸有抑制作用。由此可看出，蒼術(shù)素對大鼠空腸的收縮調(diào)節(jié)中顯示了收縮狀態(tài)依賴性調(diào)節(jié)，而不是構(gòu)效關(guān)系。

4.3抗腫瘤作用 蒼術(shù)的根莖提取物經(jīng)各種研究證明具有潛在治療癌癥的性能[30，31]，而且蒼術(shù)素已經(jīng)應(yīng)用于抗腫瘤治療。Fujitsuka N等[32]研究發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)素能明顯提高荷瘤大鼠的存活率和改善癌癥厭食癥-惡病質(zhì)綜合征。邵晨等[33]通過空白對照組和不同濃度梯度的蒼術(shù)素給藥組對人結(jié)腸癌LS174T細胞進行處理，發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)素通過細胞因子分泌、阻斷細胞周期來抑制LS174T細胞增殖，且對其抑制作用呈濃度和時間的量效關(guān)系。在膽管癌（CCA）治療指南中一般采取5-氟尿嘧啶、吉西他濱和順鉑，作為單一藥物或聯(lián)合治療，由于此類藥物的臨床療效不佳，蒼術(shù)素通過誘導(dǎo)caspase級聯(lián)誘導(dǎo)CCA細胞凋亡的機制，并且表明其抑制CCA細胞活性的機制與其抗炎作用的機制是相通的[34]。因此，蒼術(shù)素對癌癥治療有潛在開發(fā)性，可以作為抗腫瘤治療中輔助藥物或成為替代藥物。

4.4其他藥理作用 蒼術(shù)具有降血糖和利尿的作用，但相關(guān)文獻僅探討了蒼術(shù)水提取物或醇提物對血糖和尿液儲存的影響，并沒有文獻單獨報道蒼術(shù)素在此方面的具體作用機制[35]。Jiao P等[36]從高通量篩選的人胰脂肪酶測定中發(fā)現(xiàn)，茅蒼術(shù)的根莖乙醇提取物顯示出明顯的脂肪酶抑制作用，IC50值為9.06 μg/ml，其中蒼術(shù)素顯示出最高的脂肪酶抑制活性（IC50=39.12 μg/ml），顯示出有抗肥胖作用。

日本漢方藥rikkunshito能夠通過血清素2b/2c受體拮抗作用，刺激生長素釋放肽的分泌和增強GHSR活性來增強生長素釋放肽的信號傳導(dǎo)，蒼術(shù)素是在rikkunshito治療健康志愿者的血漿中檢測到的主要成分[37]。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，生長素釋放肽信號增強劑蒼術(shù)素可以延長klotho缺陷小鼠的存活時間，改善與衰老相關(guān)的疾病[38]。

5總結(jié)

蒼術(shù)素作為蒼術(shù)的有效成分之一，發(fā)揮著不可或缺的作用。它的穩(wěn)定性不足，在往后研究中可以保留其藥理作用的同時，對其進行結(jié)構(gòu)修飾等方法提高其穩(wěn)定性。藥典中以蒼術(shù)素含量為標尺去衡量蒼術(shù)的質(zhì)量，所以蒼術(shù)素的提取分離工藝還是需要進一步優(yōu)化，使操作更加簡潔，耗時更短，提取率更高。不僅如此，蒼術(shù)的道地性也與蒼術(shù)素密不可分，培育出高含量蒼術(shù)素的植株仍舊是一道難題。

綜合大量文獻，蒼術(shù)素具有很大的臨床潛力，其抗炎作用主要表現(xiàn)為抑制炎性細胞因子；抗腫瘤作用則表現(xiàn)為抑制癌細胞增值；促進胃排空作用主要表現(xiàn)為激活GHSR。GHSR在胃腸道，下丘腦NYP/AgRP神經(jīng)，人單核細胞和T細胞，胰腺，淋巴和生殖組織，甚至一些癌細胞系[29]。盡管如此，GHSR是否在所有器官中扮演著相同的角色仍然難以捉摸，需要深入研究。從文獻得知[39]，GHSR也存在于心肌細胞，蒼術(shù)素對心肌細胞是否也有增加其鈣釋放的可能，是否具有開發(fā)為增加心肌收縮力藥物的潛在性，也需進一步研究。

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收稿日期：2018-7-3；修回日期：2018-7-13

編輯/楊倩