洪專

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.17.001

文章編號：1006-1959（2018）17-0001-03

隨著傳統(tǒng)藥物開發(fā)途徑的不斷枯竭，研究人員越來越多地開始嘗試基于個人基因或環(huán)境的個體化療法。2015年1月20日，美國總統(tǒng)Barack Obama在國情咨文中正式宣布了精準醫(yī)學計劃（Precision Medicine Initiative）的項目。他表示，美國已經消除了脊髓灰質炎，亦已繪制出了人類基因組圖譜，希望這項計劃在合適的時間給予患者合適的治療，能繼續(xù)引領醫(yī)學進入全新的時代。Donald Trump推動的All of Us計劃是全民健保，讓全民健康起來，其實兩者的目的都是讓所有人健康。精準醫(yī)療是用個體化治療手段讓所有人健康起來[1]。

1精準醫(yī)學定義

精準醫(yī)學是以個體化醫(yī)療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式，本質上是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫(yī)學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進行精確亞分類，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益[1-3]。精準醫(yī)學具有基因組學、蛋白組學和大數(shù)據(jù)三個特征。精準醫(yī)學是貫徹全生命周期的精準的診斷、治療和預后判斷。臨床的宏觀精準和微觀精準醫(yī)療構成了精準醫(yī)療。

2精準醫(yī)學時代的診療流程

精準醫(yī)療的需求是由許多疾病的異質性本性所驅動的。新的診斷檢測對疾病進行了重新分類，具有重要的預后意義。當可獲得靶向治療時，臨床研究可評估療效、安全性和性價比，從而推動臨床指南的修改。臨床執(zhí)行需要得到注冊機構、支付方、醫(yī)師和患者的共同接受。當臨床執(zhí)行時，這些人中的每個群體都有不同的視角、角色和動機[1]。臨床研究證明：基因指導下的精準醫(yī)學延長肺癌患者的總生存期（overall survival，OS）。在伴有已確定驅動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者長，多重基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇適當?shù)幕颊哌M行靶向治療和臨床研究。肺癌精準醫(yī)學是精確診斷與靶向治療的結合。對于腺癌患者突變情況已經比較明確，針對肺鱗癌的NCI LungMAP研究，對感興趣的>300個基因組靶點進行下一代測序技術（nextgeneration sequencing，NGS）含量測定，覆蓋35個基因的內含子，收集所有鱗癌患者臨床和NGS數(shù)據(jù)，評估檢測使用率、含量測定失敗率和檢出的基因組變異率，NGS用于肺鱗癌檢測可行性研究[1，2]。

3肺癌下一步的精確診斷，從初始檢測到實時監(jiān)測

晚期肺癌治療從局部治療、全身治療到循證醫(yī)學的多學科綜合治療（multi-disciplinary team，MDT）的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）規(guī)范化治療，再到精準醫(yī)學的靶向治化療用于非小細胞肺癌治療出現(xiàn)所謂“療效平臺”。JMDB研究又告訴我們如果未加選擇，吉西他濱和培美曲塞方案療效沒有差異，如果簡單用病理類型選擇患者，腺癌培美曲塞優(yōu)于吉西他濱，鱗癌吉西他濱優(yōu)于培美曲塞，說明選擇和鎖定優(yōu)勢人群很重要。ECOG4599研究TC方案聯(lián)合抗血管生成靶向藥物貝伐單抗，首次把晚期肺腺癌MST延長至12.3個月。2009年的IPASS一線選擇吉非替尼對比TC方案化療，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性，無進展生存期（progress free survival，PFS）顯著延長。該研究結果被NEJGSG002研究和WJTOG 3405研究等多項臨床研究結果證實。

分子學特征和再活檢與肺癌治療的整合，動態(tài)監(jiān)測經EGFR-TKI治療的EGFR突變，NSCLC 61例患者血漿DNA的EGFR突變狀態(tài)，所有血漿檢測EGFR（+）患者，在接受EGFR-TKI治療后2個月，血漿EGFR突變含量顯著下降（>50%）。治療后3～13個月期間，15例患者發(fā)現(xiàn)T790M二次突變，此時CT檢查并未發(fā)現(xiàn)進展。臨床出現(xiàn)T790M后可換三代TKI。通過NGS發(fā)現(xiàn)C797S/C797G突變?yōu)榈谌鶷KI藥物AZD9291的獲得性耐藥突變，出現(xiàn)C797S后，若C797S和T790M不同步，可聯(lián)合使用一代及三代TKI，細胞學研究發(fā)現(xiàn)AZD9291和CO1686均不能有效打擊同步攜帶T790M和C797S的腫瘤細胞，臨床數(shù)據(jù)顯示使用西妥昔單抗有可能獲得部分響應。2015年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議報道EGFR-TKIs新耐藥機制，MET基因14外顯子缺失，EML4-ALK抑制劑克唑替尼可能有效和NF1基因失活突變MEK抑制劑可能有效。肺癌精準診斷的第一步是明確患者的基因突變狀態(tài)，隨后就需要通過二次活檢及血液檢測把初始檢測變?yōu)閷崟r監(jiān)測[4-6]。

4肺癌靶向治療藥物進展

肺癌是所有腫瘤相關死亡的首位原因，在中國，肺癌的發(fā)病率還在逐步升高。特別是晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），雖然有化學治療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療（I-O治療）、中醫(yī)中藥、局部治療、對癥處理、支持治療、姑息治療等多種治療手段，但仍亟需尋求更多、更有效的治療手段控制疾病、延長生存。如何合理利用現(xiàn)有各種治療手段的綜合治療以及多學科協(xié)作治療，晚期肺癌50年的治療經過了三個階段：①從局部治療為主到以化學治療為主的全身治療，基于臨床經驗的單一方法的循環(huán)選擇使用。②多學科綜合治療（MDT），基于臨床信息的NCCN指南的規(guī)范化的臨床循證醫(yī)學的個體化治療。③精準的個體化治療，基于單基因到多基因、全基因等檢測先行的各種數(shù)字模型檢測的精準醫(yī)學的個體化治療，如針對驅動基因靶點的靶向治療和免疫檢查點的免疫治療[1-3]。

女性、腺癌、不吸煙成為IPASS優(yōu)勢人群，EGFR突變陽性成為分子靶向治療的靶點，選擇EGFR19外顯子缺失突變或EGFR21外顯子L858R突變一線選擇TKI治療，厄洛替尼無論在亞洲人種的OPTIMAL研究或者歐洲高加索人種的EURTAC研究均證明PFS顯著延長，前者13.7個月 vs 4.6個月，后者10.4個月 vs 5.4個月，兩者均P<0.0001。2011年的ICOGEN研究證明?？颂婺岷图翘婺嵩贓GFR突變人群療效相似，且顯示出更好的安全性。?？颂婺酙V研究ISAFE與ICOGEN研究的結果一致。EGFR滅活劑阿法替尼是二代TKI，LUX-LUNG系列研究最終讓EGFR突變優(yōu)選TKI治療塵埃落定，?？颂婺嵋痪€治療與化療對比又加上維持治療的CONVINCE研究陽性結果。所有臨床研究表明選擇優(yōu)勢人群是PFS和OS的保證。

第三代EGFR-TKI已經初步確立了臨床療效，第二代ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼耐藥患者的Ⅱ期研究（NP28673）（n=122）患者的緩解率高（50%），中位PFS達到8.9個月，CNS的DCR高達83%，所有CNS轉移患者的CNS完全緩解率27.4%，初治CNS轉移患者的CNS完全緩解率43.5%，可測量病灶CNS轉移患者的CNS完全緩解率57.1%，主要不良反應表現(xiàn)為轉氨酶升高，肌肉痛、疲勞等，19.6%患者因不良事件中斷治療。以c-Met過表達為靶點克服EGFR-TKI獲得性耐藥研究，c-Met陽性±T790M分子靶向治療療效，11例c-Met 過表達患者接受TKI+c-Met抑制劑治療，緩解率（RECIST）45.5%，疾病控制率54.5%，疾病進展45.5%，其中5例c-Met過表達且不伴T790M的患者，疾病控制率為100%，9例c-Met/T790M陽性并存患者無效?？筆D-L1抗體-MEDI4736治療NSCLC的安全性和臨床活性研究結果：PD-L1狀態(tài)與腫瘤緩解情況，同時在鱗癌和非鱗癌中觀察到活性，PD-L1（+）腫瘤的活性更強，數(shù)據(jù)提示PD-L1（+）患者的緩解率及OS好于PD-L1（-）患者，PD-L1（+）患者的ORR高于PD-L1（-）患者，鱗癌患者的ORR高于非鱗癌患者。針對于檢測點的抑制劑PD-1/PD-L1細胞免疫治療，目前整體療效為30%～40%。心肌毒性者有45%的死亡率，值得關注。但是，亞洲人群對IO治療的療效與西方人群相似。PD-L1表達50%以上者單獨使用IO治療生存獲益30月以上，PD-L1表達50%～1%建議IO合并化療，PD-L1表達0%者無法從IO中獲益。TMB腫瘤突變負荷越高獲益明顯。dMMR、MSI、MLH1，多基因分析包括CTLA4等通路分析，檢測點的狀態(tài)與IO治療療效有關，臨床一般腫瘤快速進展時，PD-L1更多呈現(xiàn)高表達。IO治療還需要更好的生物標志物。免疫治療的“長拖尾”效應給患者帶來了長期生存獲益，Nivolumab的Ⅰ期CA209-003研究的5年隨訪數(shù)據(jù)提示，接受Nivolumab治療的經治晚期NSCLC患者的5年總生存率可達16%。但既往從未有過東方患者免疫治療的數(shù)據(jù)，中國患者應用PD-1抗體的療效也不明確。CheckMate 078研究證實，在亞洲人群中，與二線多西他賽化療相比，Nivolumab能夠顯著改善晚期NSCLC的OS、PFS和ORR。從mDOR數(shù)據(jù)可以看出，Nivolumab的持續(xù)應答時間更長。基于CheckMate 078研究的結果，Nivolumab成為第一個在中國上市的免疫檢查點抑制劑藥物，Nivolumab成為中國患者二線治療方案的選擇。后續(xù)更多的靶向藥物和IO治療藥物會進入中國市場[5-8]。

5全美干預性癌癥臨床研究中藥物精準研究占比

精準醫(yī)學研究以患者基因異常改變?yōu)槿虢M標準，回顧分析了2005年～2013年在Clinical Trials注冊的癌癥臨床研究，臨床研究中精準研究所占比例：2006年的3%，2011年的11%，2013年的16%。2017年估計為24%。肺癌根據(jù)生物標志物EGFR、ALK、KRAS設計的精準醫(yī)學研究的比例最高達85%。未來臨床研究設計[1，2，8]：“傘狀”是對同一瘤種不同驅動基因，使用相應靶向藥物的研究；“籃狀”是對不同瘤種相同驅動基因，使用同一靶向藥物的研究。同基因同治療，異基因異治療，跨界基因診斷和治療。弱化傳統(tǒng)病理診斷，強化分子診斷，靶向治療，免疫檢測點治療是目前熱點和方向。

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編輯/楊倩