羅光榮

世界范圍內(nèi)約有15%的育齡夫婦遭受著不育的影響，這些夫妻中有約1/2是因男方因素不育。在男性不育癥中，90%是由生精障礙引起的，臨床上表現(xiàn)為無(wú)精子癥或少精子癥。這些患者中約有15%的人存在染色體異常。染色體異常不僅影響精子的生成，即使通過(guò)輔助生殖助孕，也容易導(dǎo)致妊娠失敗。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，男性不育癥的遺傳缺陷研究正成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)之一。

男性不育癥的遺傳學(xué)因素

按照世界衛(wèi)生組織的規(guī)定，與正常育齡婦女同居一年以上，未采取任何避孕措施，有規(guī)律性生活而仍未授孕，即可診為不育癥。已婚夫婦不孕不育的發(fā)生率約為15%，其中由男性因素引起的占50%，稱為男性不育癥。引起男性不育的病因主要分二類，一類是性功能障礙，包括勃起功能障礙、射精功能障礙；一類是精子指標(biāo)異常，如無(wú)精、少精和畸精癥。

無(wú)精子癥可分為兩大類。第一類是睪丸生精功能障礙，精子不能產(chǎn)生，又稱真性無(wú)精子癥。常見病因有六個(gè)。①遺傳性疾?。撼Ｈ旧w或性染色體異常，影響睪丸生成精子；②先天性睪丸異常：睪丸發(fā)育異常或睪丸位置異常，均能使精子生成障礙；③睪丸本身病變：如睪丸外傷、炎癥、扭轉(zhuǎn)以及睪丸血管病變；④內(nèi)分泌疾病：垂體功能亢進(jìn)或低下、垂體腫瘤、腎上腺功能亢進(jìn)或低下、甲亢或甲低，均可影響精子生成，造成無(wú)精子癥；⑤嚴(yán)重全身性疾病和營(yíng)養(yǎng)不良：可致無(wú)精子癥；⑥放射損傷及藥物：特別是細(xì)胞毒性藥物等因素，使睪丸生精細(xì)胞損害，嚴(yán)重時(shí)可致無(wú)精子癥。

第二類是睪丸生精功能正常，但輸精管道阻塞，精子不能排出體外，又稱阻塞性無(wú)精子癥。常見病因有先天性畸形，如附睪頭異位、附睪管閉鎖、輸精管缺如或不發(fā)育；感染淋球菌、結(jié)核菌和其他一些細(xì)菌，引起附睪及輸精管阻塞；附睪處囊腫壓迫附睪管引起阻塞；其他損傷使輸精管道阻塞。

精子乃是人類生殖和繁衍的基礎(chǔ)。在影響精子生成障礙中，遺傳缺陷約占30%。遺傳缺陷對(duì)生育的影響可以從染色體異常來(lái)闡述。

染色體異常與生精障礙

染色體是遺傳信息的主要攜帶者，存在于細(xì)胞核內(nèi)。1883年美國(guó)學(xué)者提出了遺傳基因在染色體上的學(xué)說(shuō)，1928年摩爾根證實(shí)了染色體是遺傳基因的載體，因而獲得了諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。人類每個(gè)細(xì)胞有46條染色體，按其大小、形態(tài)配成23對(duì)，第1對(duì)到第22對(duì)叫做常染色體，為男女共有；第23對(duì)是一對(duì)性染色體，女性性染色體是兩條x染色體，而男性是x染色體和y染色體各一條。精子和卵子的染色體上攜帶著遺傳基因，上面記錄著父母?jìng)鹘o子女的遺傳信息。

染色體異常是生殖異常的重要病因。男性不育癥中因染色體異常引起者約占2%～21%，尤其以少精子癥和無(wú)精子癥多見。國(guó)內(nèi)某研究所檢查了704例患不育癥的男子，發(fā)現(xiàn)染色體異常者49例，占6.96%。49例中有7例為少精子癥，其余42例均無(wú)精子。研究還發(fā)現(xiàn)，精子密度與染色體異常有關(guān)，如精子密度大于1千萬(wàn)/毫升的患者，其染色體異常的發(fā)生率約為0.4%；精子密度介于0.5千萬(wàn)～1千萬(wàn)/毫升的患者，染色體異常的發(fā)生率為4%；精子密度少于5百萬(wàn)/毫升的患者，染色體異常的發(fā)生率為8%；無(wú)精子癥患者中，染色體異常的發(fā)生率高達(dá)15%。因此，生精障礙越嚴(yán)重者，染色體異常的可能性越大。反過(guò)來(lái)講，染色體異?？稍斐缮系K和不育。

有下列情況的不育癥患者應(yīng)檢查染色體。①無(wú)精子癥；②少精子癥，每毫升精子不足2千萬(wàn)；③畸形精子超過(guò)50%；④睪丸體積小于12毫升；⑤兩性畸形；⑥第二性征發(fā)育不良；⑦女方有重復(fù)流產(chǎn)；⑧妻子有產(chǎn)畸胎史。

染色體異常引起的男性不育癥

染色體異常，一是指染色體的數(shù)目不正常，二是指染色體的結(jié)構(gòu)畸變，如染色體斷裂、缺失、倒位、易位等。染色體異常引起男性不育癥，以性染色體異常為最多見，常染色體異常也可造成不育，但少見。

常染色體異常

1.常染色體數(shù)目異常：人類體細(xì)胞的染色體為46條，稱為雙倍體；精子或卵子的第23條染色體稱為單倍體。上述兩類細(xì)胞均屬于整倍體，如果染色體多于或少于46條，稱為非整倍體，多一條稱為三體，少一條稱為單體，這些都屬數(shù)目異常。目前常染色體數(shù)目異常綜合征可分為單體、三體、部分單體、部分三體綜合征和嵌合體5類。如21-三體綜合征，家族發(fā)病率高，主要表現(xiàn)為智力障礙、頭面部四肢畸形和多臟器發(fā)育異常。本病合并有性腺功能減退，男孩常有隱睪、生精細(xì)胞數(shù)目減少或生精阻滯?；颊叨嘤?0歲以前死亡，幸存者常無(wú)青春期發(fā)育，無(wú)生育力。

2.常染色體結(jié)構(gòu)異常：結(jié)構(gòu)異常是染色體發(fā)生斷裂的結(jié)果。根據(jù)斷裂的部位和數(shù)目，以及受累染色體的數(shù)目，可產(chǎn)生各式各樣的畸變，常見有易位、倒位和缺失等。不育和生育低下的男性染色體畸變發(fā)生率有很大的差異，可在0.3%～7.2%。研究表明，對(duì)生育能力低下的男性做核型鑒定，染色體畸變的發(fā)生率為2.2%，比正常成年男性高5倍；在少精子癥的病例中，畸變發(fā)生率達(dá)6%，而無(wú)精子癥患者中可高達(dá)15%。配偶習(xí)慣性流產(chǎn)的男性，染色體畸變率在5%左右，以易位（常染色體相互易位和羅伯遜易位）最常見。常染色體的易位和翻轉(zhuǎn)，是家族性的染色體遺傳常見病，該類患者發(fā)生流產(chǎn)和生育發(fā)育異常的新生兒概率較高。對(duì)該類患者進(jìn)行輔助生育技術(shù)助孕前必須進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢，配偶受孕后還必須進(jìn)行相應(yīng)的產(chǎn)前診斷，以確保優(yōu)生。

性染色體異常

在已知導(dǎo)致男性不育的遺傳學(xué)因素中，發(fā)病率最高的有克氏綜合征和Y染色體微缺失兩種。前者屬性染色體數(shù)目異常，后者屬性染色體結(jié)構(gòu)異常。

1.性染色體數(shù)目異常：最常見的疾病是克氏（Klinefeher）綜合征（染色體核型為47，XXY）。研究表明，克氏綜合征出現(xiàn)無(wú)精現(xiàn)象，是由于過(guò)多x染色體剝奪了Y染色體對(duì)男性決定作用，抑制了罩丸曲細(xì)精管的成熟，使其發(fā)生退行性變。臨床早期表現(xiàn)為卵泡刺激素和黃體生成素顯著增高。睪酮水平顯著降低。

2.性染色體結(jié)構(gòu)異常：最常見的疾病是Y染色體微缺失。Y染色體由長(zhǎng)臂和短臂構(gòu)成，Y染色體長(zhǎng)臂上有多個(gè)基因參與生精過(guò)程。多年研究，發(fā)現(xiàn)Y染色體上面存在一個(gè)關(guān)鍵的與生育相關(guān)的因子的區(qū)域，稱為AZF區(qū)。如果這個(gè)區(qū)域的某一片段發(fā)生微小缺失，就可引起生精功能障礙，造成無(wú)精子或少精子，最終導(dǎo)致男性不育。醫(yī)學(xué)上把Y染色體長(zhǎng)臂上AZF區(qū)出現(xiàn)的微缺失，簡(jiǎn)稱為Y染色體微缺失，又被稱為無(wú)精子因子。

目前認(rèn)為，AZF區(qū)上至少有3個(gè)精子生成部位，包括AZFa、AZFb、AZFc。檢測(cè)表明，各區(qū)缺失頻率基本穩(wěn)定：AZFc占總?cè)笔实?9%，AZFb占9%，AZFa+b占6%，AZFa占3%，AZFa+b+c占3%。這些微缺失將導(dǎo)致精子發(fā)生障礙，少精、弱精、無(wú)精甚至不育。