趙江龍 楊曉燕 孫煒

冠心病是臨床常見的心血管疾病, 病情嚴(yán)重者易引發(fā)心力衰竭或死亡, 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)作為冠心病重要的治療方法得到廣泛應(yīng)用,以氯吡格雷為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)于預(yù)防和減少經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后主要心血管不良事件, 比如缺血、血栓等不良事件具有重要的臨床地位, 已成為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療藥物的基石［1］。近年來以替格瑞洛為代表的新型P2Y12受體拮抗劑發(fā)展迅速, 且克服了氯吡格雷的許多不足。本研究選取220例行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病患者, 分析替格瑞洛預(yù)防其治療后主要心血管不良事件發(fā)生的臨床效果, 現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015年3月～2017年2月于本院行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病患者220例, 隨機(jī)分為對(duì)照組和干預(yù)組, 每組110例?；颊吣挲g34～78歲, 平均年齡(65.3±5.1)歲；臨床癥狀：不穩(wěn)定型心絞痛136例、急性心肌梗死84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者診斷均符合冠心病臨床標(biāo)準(zhǔn),具有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指征［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎等器官存在嚴(yán)重疾病者；存在藥物過敏史者；感染嚴(yán)重者。

1. 2 方法 對(duì)照組給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行治療, 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療前給予阿司匹林300 mg和硫酸氫氯吡格雷片［賽諾菲(杭州)制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字J20130083, 規(guī)格：75 mg/片］300～600 mg頓服；術(shù)后給予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg, 1次/d, 連續(xù)服用1年。干預(yù)組給予替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行治療, 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療前給予阿司匹林300 mg和替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字J20130020, 規(guī)格：90 mg/片)180 mg頓服；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后服用阿司匹林100 mg, 1次/d, 替格瑞洛90 mg,2次/d, 連續(xù)服用1年。

1. 3 觀察指標(biāo) 對(duì)所有患者隨訪12個(gè)月, 統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組患者用藥后主要心血管不良事件發(fā)生情況, 包括血栓、再次梗死、心絞痛發(fā)作、出血等。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組主要心血管不良事件發(fā)生率為12.73%, 其中出現(xiàn)血栓1例、再次梗死5例、心絞痛發(fā)作6例、出血2例；干預(yù)組主要心血管不良事件發(fā)生率為10.91%, 其中出現(xiàn)再次梗死3例, 心絞痛發(fā)作4例, 出血5例；兩組主要心血管不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后主要心血管不良事件發(fā)生率對(duì)比(n, %)

3 討論

阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑(主要是氯吡格雷)作為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的經(jīng)典雙聯(lián)抗血小板治療方案, 能降低患者的主要心血管不良事件、改善預(yù)后。但部分患者仍存在較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［3］, 目前多考慮與氯吡格雷抵抗有關(guān)［4］。氯吡格雷作為前體藥物, 需在肝臟主要經(jīng)過CYP450 酶系中的CYP2C19 代謝為活性產(chǎn)物后才能發(fā)揮抗血小板聚集的作用［4］。CYP2C19* 2 功能缺失位點(diǎn)在亞洲人群中可高達(dá)60%, 其與減弱氯吡格雷抗血小板功能有著密切的關(guān)系［4］。替格瑞洛作為新型P2Y12受體拮抗劑是一種非前體藥物, 可以直接和血小板表面P2Y12 受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的效應(yīng), 其經(jīng)過CYP3A4 代謝, 它的抗血小板聚集效應(yīng)不受基因多態(tài)性影響。研究發(fā)現(xiàn):無論在氯吡格雷低效或者無反應(yīng)者中, 替格瑞洛均能進(jìn)一步增強(qiáng)抗血小板的作用［5］。

相關(guān)學(xué)者研究［6］發(fā)現(xiàn), 負(fù)荷劑量的替格瑞洛(180 mg),30 min、2 h 后的血小板抑制率(IPA)為41%、88%；氯吡格雷600 mg相應(yīng)的IPA為8%、41%。在中國急性冠狀動(dòng)脈綜合征人群完成的后羿研究［7］發(fā)現(xiàn)服用替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg 后和氯吡格雷600 mg 負(fù)荷劑量2 h 后, IPA分別為48. 2%、9. 8%(P＜0.01)。替格瑞洛由于基本不受遺傳因素會(huì)影響藥效、起效迅速等優(yōu)勢(shì)受到臨床的青睞［8,9］。本次研究結(jié)果顯示, 常規(guī)組主要心血管不良事件發(fā)生率為12.73%, 其中出現(xiàn)血栓1例、再次梗死5例、心絞痛發(fā)作6例、出血2例；干預(yù)組主要心血管不良事件發(fā)生率為10.91%, 其中出現(xiàn)再次梗死3例, 心絞痛發(fā)作4例, 出血5例；兩組主要心血管不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。上述結(jié)果考慮與樣本量偏小有關(guān)。但單純從總體缺血性心血管事件(血栓、再次心肌梗死、心絞痛再發(fā))而言替格瑞洛組似乎略優(yōu)于氯吡格雷組。

本次研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組出血事件略高于氯吡格雷組。根據(jù)東亞悖論理論, 東亞人群具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)［10］。針對(duì)東亞人群的meta 分析顯示, 替格瑞洛組較氯吡格雷組顯著增加主要出血(9.4 VS 6.3%, P=0.043＜0.05) 與非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)相關(guān)的主要出血事件(6.49 VS 4.01%,P=0.045＜0.05)［11］。來自韓國的注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)［12］, 替格瑞洛組、氯吡格雷組兩組在6個(gè)月時(shí)復(fù)合終點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.2% VS 4.9%, P=0.499＞0.05)。然而, 在替格瑞洛組主要和次要出血事件的發(fā)生率高于氯吡格雷組(2.6% VS 1.2%,P=0.008＜0.05；3.8% VS 2.5%, P=0.051＜0.05), 其中年齡 ＞75 歲或體重＜ 60 kg 亞組出血率更高。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［13］, 75歲以上的老年人對(duì)于負(fù)荷劑量的替格瑞洛、氯吡格雷雖然出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加, 但總體上減少了主要心血管事件。對(duì)于高缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者而言, 替格瑞洛具有更為突出的優(yōu)勢(shì), 但應(yīng)警惕其出血風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)。

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代, 對(duì)于個(gè)體的治療決策應(yīng)是基于患者的內(nèi)在生物學(xué)信息(如基因)以及外在臨床癥狀量身定制。個(gè)體化的抗血小板治療策略對(duì)于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者顯得尤為重要。雖然已有部分針對(duì)不同地區(qū)或人群的指南或?qū)＜夜沧R(shí)發(fā)布, 但如何將這些醫(yī)學(xué)證據(jù)合理的應(yīng)用于實(shí)踐依然頗具挑戰(zhàn)［14］。既往對(duì)于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后氯吡格雷低反應(yīng)者, 多經(jīng)驗(yàn)性采用阿司匹林聯(lián)合加倍劑量氯吡格雷, CREATIVE研究發(fā)現(xiàn)這種雙聯(lián)抗血小板策略有獲益的趨勢(shì), 但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。合理的檢測(cè)血小板功能, 個(gè)體化選擇不同的藥物逐步受到重視［16,17］。PHARMCLO研究中, 急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者被隨機(jī)分為基于CYP2C19等基因的基因精準(zhǔn)治療組和傳統(tǒng)治療組, 觀察的主要終點(diǎn)事件為心源性死亡, 首次非致死性的心肌梗死, 非致死性的卒中以及出血學(xué)術(shù)研究會(huì)出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(BARC) 3～5級(jí)出血。結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因治療組主要心血管不良事件明顯低于常規(guī)治療組［15.9% VS 25.9%, HR 0.58, 95%CI=(0.43, 0.78), P＜0.001］［18］。因此, 選擇合適的P2Y12受體拮抗劑不僅要考慮到患者的CYP2C19基因多態(tài)性問題、血小板反應(yīng)性, 也要考慮到其合并的臨床危險(xiǎn)因素缺血風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述, 替格瑞洛作為新型的P2Y12受體拮抗劑預(yù)防冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后心血管不良事件發(fā)生的臨床效果較顯著, 且總體安全性良好, 對(duì)于具有中高危缺血風(fēng)險(xiǎn)或急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者個(gè)體化選擇十分必要。