戴逸君 高飛 周夢 林禾

諾卡菌是一類革蘭染色陽性和抗酸染色弱陽性的需氧桿菌，于1888年被Edmond Nocard首次發(fā)現(xiàn)。它隸屬于真細菌綱中的放線菌科，廣泛分布在自然界的土壤、腐爛的生物、水源以及灰塵中，主要通過呼吸道和破損皮膚的直接接觸而傳播[1]。目前，被發(fā)現(xiàn)的諾卡菌亞型已有80多種，其中約半數(shù)具有致病性[2]。最常見的致病諾卡菌包括星形諾卡菌、巴西諾卡菌、豚鼠諾卡菌和鼻炭疽諾卡菌[3]。諾卡菌是機會致病菌，大多數(shù)諾卡菌的感染發(fā)生于免疫力低下的人群，如自身免疫疾病患者、器官移植患者和化療患者等。

結(jié)締組織病是由于自身免疫功能紊亂而導(dǎo)致的一類疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥等多種自身免疫疾病?；颊弑旧泶嬖谧陨砻庖吖δ艿漠惓?，而在治療的過程中，激素、免疫抑制劑和生物制劑的使用又造成了患者的免疫功能抑制。因而，結(jié)締組織病患者容易發(fā)生各種類型的機會感染，其中也包括諾卡菌感染。諾卡菌感染為少見感染，有關(guān)結(jié)締組織病合并諾卡菌感染的研究目前還不多，一般為病例報道，且例數(shù)較少[4-6]。本文回顧性分析在本院就診的結(jié)締組織病合并諾卡菌感染6例患者的臨床資料，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對其的認識和診治水平。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2005年1月至2017年12月在本院就診的結(jié)締組織病合并諾卡菌感染患者6例，男1例，女 5 例；年齡 33～61（50.83±4.24）歲；中位病程 2.50（1.63～6.25）年。6例患者均有應(yīng)用激素或免疫抑制劑的用藥史，其中3例患者激素的用藥時間在1年以上。合并諾卡菌感染時，1例患者正在接受大劑量的激素治療（潑尼松＞30mg/d），3例患者正在接受中等劑量的激素治療（潑尼松＞10～30mg/d），2例患者正在接受小劑量的激素治療（潑尼松≤10mg/d）。5例應(yīng)用免疫抑制劑患者中，2例患者免疫抑制劑的用藥時間在1年以上，見表1。

1.2 確診標準 符合以下任一條件即可確診諾卡菌感染：（1）合格的痰培養(yǎng)至少2次陽性；（2）支氣管鏡下獲取的氣管分泌物或灌洗液培養(yǎng)陽性；（3）無菌操作下獲取的肺、皮膚軟組織、皮下膿腫組織培養(yǎng)陽性。

1.3 方法 獲取入選患者的臨床資料，包括基礎(chǔ)疾病，病程，影像學(xué)資料，應(yīng)用激素及免疫抑制劑的種類、劑量和時間，臨床表現(xiàn)，感染部位，治療和轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

6例患者中，有4例出現(xiàn)發(fā)熱。肺受累的患者有咳嗽、咳痰等癥狀，腦部受累的患者則有頭痛、頭暈等癥狀。肺為最常累及的臟器，其次分別為皮膚軟組織、腦部、腎臟及血液。1例患者出現(xiàn)超過3個部位受累的彌漫性感染。肺、皮膚軟組織、腦部和腎臟受累均表現(xiàn)為膿腫形成，血液系統(tǒng)受累者出現(xiàn)感染性休克。肺部受累的影像學(xué)表現(xiàn)主要為結(jié)節(jié)樣病變，其中2例出現(xiàn)胸腔積液。2例腦部受累的患者，頭顱CT檢查均提示存在占位性病變。6例患者均接受復(fù)方磺胺甲噁唑（TMPco）聯(lián)合其他抗生素的治療，4例存在軟組織膿腫的患者接受了外科局部清創(chuàng)或引流治療。經(jīng)治療后，有4例病情好轉(zhuǎn)，1例死亡（死亡者為諾卡菌彌漫性感染患者），1例自動出院。6例患者感染部位、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸情況見表2。

表1 6例結(jié)締組織病合并諾卡菌感染患者一般情況及風(fēng)濕科用藥情況

表2 6例結(jié)締組織病合并諾卡菌感染患者感染部位、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸

3 討論

諾卡菌感染屬于少見感染，國外文獻報道其發(fā)病率約為（0.44～0.87）/10萬[7],我國目前還沒有相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。近年來，諾卡菌感染的發(fā)病率有上升的趨勢[8]。結(jié)締組織病患者是諾卡菌感染的易感人群，隨著自身免疫疾病診斷和治療手段的發(fā)展，激素和免疫抑制劑的使用增加，生物制劑越來越廣泛地應(yīng)用到臨床之中，這些使得患者更容易出現(xiàn)各種不典型的機會感染，而原來為少見感染的諾卡菌感染也可能愈加頻繁地出現(xiàn)在臨床工作中。為此，本文回顧性分析本院2005年至2017年結(jié)締組織病合并諾卡菌感染6例患者的臨床資料，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對其的認識和診治水平。

6例結(jié)締組織病合并諾卡菌感染患者中，女性比例明顯高于男性，這可能與結(jié)締組織病好發(fā)于女性有關(guān)。6例患者的中位病程為2.50（1.63～6.25）年，其中，只有1例患者的病程在1年之內(nèi)，提示諾卡菌感染更容易見于病程較長的結(jié)締組織病患者，這可能是由于病史長的患者，其激素和免疫抑制劑用藥時間也更長，因而更容易出現(xiàn)諾卡菌感染。合并諾卡菌感染時，所有患者均接受了激素或免疫抑制劑的治療，其中3例患者激素的用藥時間在1年以上，有4例正在接受中等劑量或大劑量激素的治療，提示這部分患者激素的用藥時間較長，且在發(fā)病時還未將激素劑量減量至維持量，這些都能增加感染的概率。此外，免疫抑制劑和生物制劑也是增加感染風(fēng)險的重要因素。文獻報道在合并諾卡菌感染的患者中，常用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司、來氟米特、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等[9-11]。在應(yīng)用利妥昔單抗、依那西普、阿巴西普和貝利木單抗等生物制劑的患者中，也出現(xiàn)了諾卡菌感染的報道[2,12-14]?？偠灾?，由于結(jié)締組織病患者本身存在免疫系統(tǒng)的紊亂，且常有激素、免疫抑制劑及生物制劑的用藥史，處于免疫抑制狀態(tài)，故而這部分患者是諾卡菌感染的高危人群。

諾卡菌在人體中的感染主要表現(xiàn)為化膿性炎癥，受累部位常出現(xiàn)膿腫形成。本院患者中，諾卡菌的受累部位均以肺最為多見，與文獻報道相符[15]，這可能與諾卡菌主要經(jīng)呼吸道傳播有關(guān)。諾卡菌肺部感染的癥狀并不特異，包括發(fā)熱、咳嗽、咳膿痰等。肺部影像學(xué)改變以結(jié)節(jié)和斑片影最為常見，其次為空洞、團塊影，雙側(cè)或單側(cè)均可出現(xiàn)，部分患者可以表現(xiàn)為胸膜受累，如胸腔積液、胸膜增厚，另外，還有部分患者可以出現(xiàn)肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大[16]。其次容易受累的部位分別為腦和皮膚軟組織，約占總病例數(shù)的1/3。在腦部，諾卡菌感染主要表現(xiàn)為腦膿腫或占位，患者可出現(xiàn)頭痛、頭暈、抽搐及精神狀態(tài)的異常等。而在皮膚軟組織中，諾卡菌感染主要表現(xiàn)為皮下膿腫、結(jié)節(jié)、破潰、竇道等。此外，肌肉、眼部、肝臟、腎臟、心包、骨關(guān)節(jié)、甲狀腺等部位的受累也有報道，雖然相對少見，但在面對諾卡菌感染患者時，臨床醫(yī)師仍應(yīng)提高警惕，注意這些少見部位的感染。另外，本院1例患者出現(xiàn)了3個部位以上的彌漫性感染，這類患者一般病情危重，該患者最終死亡，提示諾卡菌彌漫性感染的患者預(yù)后不良。

常見的諾卡菌亞群包括星形諾卡菌、巴西諾卡菌、豚鼠諾卡菌、鼻疽諾卡菌和新星諾卡菌等。其中，以星形諾卡菌致病力最強，也最為常見。鼻疽諾卡菌被認為更容易導(dǎo)致皮膚軟組織感染，并且在一些熱帶國家中是主要的致病菌[17]。諾卡菌的分型傳統(tǒng)上通過形態(tài)學(xué)分類的方法來實現(xiàn)，但有一定的局限性，目前基于16S rRNA和gyrB基因的分子學(xué)方法已得到推廣，并成為鑒定諾卡菌亞型的金標準[18]。諾卡菌生長緩慢，且需要特殊的培養(yǎng)基，按常規(guī)的檢測程序容易出現(xiàn)遺漏，故而臨床醫(yī)師在懷疑諾卡菌感染時，應(yīng)向檢驗科醫(yī)師提供相應(yīng)的方向，以免漏診。

有關(guān)諾卡菌的治療，目前的首選藥物是TMPco，但存在一定的耐藥率，有報道諾卡菌對TMPco的耐藥率最高可達43%[19]。其他可選的藥物還包括阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、利奈唑胺、米諾環(huán)素、頭孢曲松、頭孢噻肟等。其中，利奈唑胺是唯一100%敏感的抗生素[19]。治療諾卡菌感染時，推薦使用TMPco聯(lián)合其他抗生素，如亞胺培南或頭孢曲松等。在TMPco無法耐受的情況下，可考慮利奈唑胺治療。為減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險，對諾卡菌治療的療程通常較長，對于免疫功能正常，未合并中樞神經(jīng)受累者，療程為6～12個月；而對于免疫力低下或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者，則應(yīng)至少治療12個月，并密切監(jiān)測病情[20]。

本院病例及文獻報道的病例中，多數(shù)諾卡菌感染的患者經(jīng)治療后病情可出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，提示積極的治療有助于改善預(yù)后。但由于諾卡菌感染沒有特異的癥狀，不易鑒別，且培養(yǎng)困難，故而在診斷上存在一定的難度。而結(jié)締組織病患者常處于免疫抑制狀態(tài)，因此合并諾卡菌感染的自身免疫疾病患者容易出現(xiàn)侵襲性的諾卡菌感染或合并重要臟器受累，導(dǎo)致預(yù)后不佳。本院6例患者中，1例諾卡菌彌漫性感染患者最終死亡，提示播散性諾卡菌感染的預(yù)后較差。

總之，諾卡菌感染屬于少見病，但結(jié)締組織病患者由于長期應(yīng)用激素、免疫抑制劑及生物制劑，患病的風(fēng)險較高。諾卡菌感染以肺部受累最為多見，其他臟器亦可見累及，早期診斷及治療有助于改善病情，但播散性感染者預(yù)后不佳。對于臨床醫(yī)師而言，當(dāng)面對合并感染的結(jié)締組織病患者時，應(yīng)警惕諾卡菌感染的可能，早期識別，盡早干預(yù)，以改善疾病預(yù)后。