王世強，常 蕓，李 丹，黃曉麗，何艷群，饒志堅

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運動性心肌纖維化的發(fā)生特征、可能機制和消退逆轉

王世強1，常 蕓2，李 丹1，黃曉麗1，何艷群1，饒志堅2

1. 湖南工業(yè)大學 體育學院, 湖南 株洲 412000; 2. 國家體育總局體育科學研究所, 北京 100061

長期運動誘導心臟形態(tài)結構、心電和功能發(fā)生適應性重塑，主要表現為心腔變大，心壁增厚，心臟體積增加，心臟舒縮功能提高，稱為“運動員心臟”，是運動員高水平競技能力的保障。然而，一些運動員也常受到心臟健康問題的困擾。近年來，對人體和動物的研究均發(fā)現，長期大強度運動會導致運動性心肌損傷甚至發(fā)生纖維化，主要存在于心房和右心室，提出這可能是運動員心律失常高于常人的重要原因。但也有部分研究結果不支持運動性心肌纖維化的存在。研究通過對運動性心肌纖維化相關的人體和動物研究進行綜述，對研究的爭論進行分析。同時，從氧化應激、缺氧與炎癥、心臟局部血管緊張素Ⅱ、TGF-β1及其信號通路等方面對運動性心肌纖維化的發(fā)生機制進行了闡釋，并探討了潛在的運動性心肌纖維化消除和逆轉手段。

運動員；長期大強度運動；心肌纖維化；心臟

1 前言

長期適宜強度的體育鍛煉對慢性疾病尤其是心血管疾病的預防和改善具有促進作用。然而研究發(fā)現，長期從事劇烈運動訓練可能對心臟結構和功能造成不良影響，誘發(fā)心律失常，嚴重的可能出現心臟猝死[1,2]。逐漸增多的數據顯示，長期從事馬拉松、超長馬拉松、鐵人三項等耐力運動，會導致心房和心室心腔容量負荷瞬時急劇增高，心肌射血分數降低，并伴隨心肌損傷標記物增多。停止訓練或者降低運動負荷后，以上這些變化會在7~10天內基本恢復到正常范圍[26]。然而，部分運動員不適應持續(xù)或漸增的高強度運動負荷，受損的心肌尚未得到完全恢復又遭受新的傷害，這樣會導致心肌損傷持續(xù)累積，并可能會導致心肌纖維化的發(fā)生[51]。進一步研究證實，長期大強度耐力運動導致的心肌纖維化主要發(fā)生在心房、右心室和室間隔等部位。最近的動物實驗研究從組織病理和分子病理對運動性心肌纖維化發(fā)生發(fā)展進行了深入研究，認為心肌纖維化可能是運動性心律失常發(fā)生的主要病理機制之一[18,35]。然而，并非所有的耐力運動員都存在心肌病理性變化，一些研究并不支持運動性心肌纖維化的存在[45,57]。本研究從氧化應激、缺氧與炎癥、心臟局部血管緊張素Ⅱ、TGF-β1及其信號通路等方面對運動性心肌纖維化的發(fā)生機制進行了闡釋，并探討了潛在的運動性心肌纖維化消除和逆轉手段[9,29,39]。

2 運動性心肌纖維化的發(fā)生

近年來，人體和動物實驗均發(fā)現，長期大強度運動誘導了心肌纖維化[9,17,22,36]。組織病理學檢測是確定心肌發(fā)生纖維化的金標準。雖然通過組織病理學發(fā)現的運動員心肌纖維化研究較少、樣本數量有限，但通過對發(fā)生猝死的耐力運動員心肌進行組織病理性檢查或采用心內膜心肌活檢為運動性心肌纖維化的證實提供了直接的證據。臨床上采用的延遲性釓增強心臟磁共振（Late Godolinium Enhancement CMR，LGE-CMR）和T1-Mapping等非侵入無創(chuàng)檢查手段為運動性心肌纖維化的判斷、鑒別提供了新的方法，實現了在運動員群體進行大樣本量的對照研究[27,34]。近年，運動醫(yī)學領域的學者單獨或聯合利用以上兩種非侵入無創(chuàng)檢查手段對不同年齡、性別、運動年限、運動項目、運動強度的運動員心肌纖維化的發(fā)生情況進行了研究[22,56]。另外，近年、、等知名雜志刊出了通過長期大強度耐力運動發(fā)現的運動性心肌纖維化動物的研究，為運動性心肌纖維化的進一步證實及其發(fā)生機制提供了證據[17,18,30]。

2.1 人體研究

2.1.1 個案研究

長期從事耐力運動的運動員心臟是否存在纖維化病變，是揭示運動性心肌纖維化是否存在最直接、有力的證據。對心源性猝死的運動員進行的病理檢查顯示心肌存在纖維化病變，為運動性心肌纖維化的證實提供了直接有力的證據。早在1983年，Thiene等[49]通過組織病理學檢查發(fā)現了一名猝死的24歲男性足球運動員存在心肌纖維化，主要發(fā)生在房室結、左束支和室間隔嵴等部位，認為，由纖維化導致的心電傳導異?？赡苁沁\動員心律失常并最終導致猝死的重要原因。這也是有文獻記載的運動導致心肌纖維化的最早記錄。Bharati等[19]報道了一名47歲的長跑運動員被發(fā)現猝死在床上的案例，對其心臟進行檢查發(fā)現，竇房結及其附近的心房區(qū)域存在炎性細胞浸潤、心肌纖維排列混亂以及心肌纖維化。Larsson等[37]曾對瑞典16名突然猝死的運動員進行檢查發(fā)現，除了1位沒有發(fā)現心肌纖維化以外，其余猝死運動員均存在心肌纖維化。

馬拉松作為一種長時間高強度的體育運動，個別參賽人員意外猝死屢有發(fā)生。早年，Rowe[44]報道一名一生曾完成524場賽事的馬拉松專業(yè)運動員猝死的個案，這名62歲的男性運動員曾在一次壓力測試中出現過心肌缺血的現象。組織學檢查發(fā)現，在其左心室乳頭肌部位存在局部的纖維化。作者同時指出，這可能與耐力運動導致的兒茶酚胺在體內長期過高有關聯。在奧運會馬拉松選拔賽上，美國一名28歲的運動員Ryan Shay猝死在賽場上，隨后的尸檢證實是由不明原因造成的斑塊狀心肌纖維化導致的心律失常最終引發(fā)了心臟猝死[55]。與此研究一致，Whyte等[55]也報道了1例馬拉松專業(yè)運動員猝死的案例。這名57歲的運動員擁有20年的馬拉松運動史，參加過多次馬拉松比賽，曾獲得過2 h 30 min的個人最好成績，對其進行組織學檢查發(fā)現，心肌纖維化廣泛存在于所有腔室，主要發(fā)生在左心室。其中，在心室的側壁和后壁存在較為嚴重的替代性心肌纖維化，該學者認為，心肌纖維化為運動性心律失常提供了重要基質。

部分研究在3大球項目運動員中也發(fā)現了心肌纖維化的存在。Zeppilli等[58]采用心肌內膜活檢技術觀察具有心律失常等心臟健康問題的球類耐力運動員心肌內膜是否存在病理改變，結果發(fā)現，1名籃球運動員、2名足球運動員和1名排球運動員存在心肌炎癥且具有纖維化的病變，主要發(fā)生在右心室。他們的年齡在17~23歲之間，具有不同程度的心肌功能減退和室性心律失常等問題。與此研究結果相近，Lesauskaite等[38]證實，一名猝死的年輕足球運動員心肌具有心肌細胞壞死和纖維化的存在，同時通過冠狀動脈造影顯示心肌的供血能力受到限制。長時程釓增強心臟核磁共振(LGE-CMR)技術是一種非侵入技術，為心臟纖維化的疾病的檢測提供了新的手段。最近，Schnell等[47]通過LGE-CMR方法發(fā)現，2名男性足球運動員和籃球運動員左心室存在延遲性釓增強，即可能具有心肌纖維化病變。研究認為，運動時間較長、強度較大的的運動項目，籃球、足球和排球對運動員的耐力素質要求較高，這些項目的運動員在較長時間的激烈比賽中，心臟長時間承載了較大的負荷，可能導致部分運動員心肌發(fā)生損傷和纖維化變化。

在其他運動項目上，Poussel等[43]報道了一例30歲高水平自行車運動員在比賽中發(fā)生暈厥的現象，隨后的檢查發(fā)現，這名運動員存在陣發(fā)性室性心動過速，心臟核磁共振成像顯示左心室存在心肌纖維化。Harper等[32]曾報道一名32歲男性鐵人三項世界冠軍室性心電異常的案例，這名運動員在長達10年的運動生涯中每年平均進行10~15次的比賽。心臟超聲顯示左心室心肌功能正常，而右心室收縮功能降低。心肌內膜活檢發(fā)現，右心室局部存在心肌纖維化，研究認為，長期的大強度耐力訓練可能使該選手右心室發(fā)生心肌纖維化，進而造成右心室功能障礙和復發(fā)性室性心動過速。

Van等[51]通過Pubmed檢索進行薈萃分析發(fā)現，截止2016年7月，自1983年發(fā)現運動員心肌纖維化的首例報道以來，共發(fā)現運動員心肌纖維化的個案35例。其中，76%發(fā)生在男性，57%（20/35）的研究對象是小于30歲的年輕運動員。另外，從以上運動員發(fā)生心肌纖維化的報道可以看出，運動性心肌纖維化主要發(fā)生于馬拉松、大球類、自行車、鐵人三項等耐力性項目運動員，以男性居多，主要發(fā)生部位為右心室。

與以上的研究相反，也有部分研究結果不支持運動性心肌纖維化的存在。Wissocque等[57]對一名長期從事長跑運動的耐力運動員在進行為期6天的比賽后，進行心臟結構和功能檢查發(fā)現，這名運動員并沒有心臟功能的降低，沒有發(fā)生心肌纖維化（表1）。

表1 運動性心肌纖維化的個案研究

Table1 Summary of Case Study on Exercise Induced Myocardial Fibrosis

從上述個案研究可以發(fā)現，雖然有個別研究未發(fā)現運動性心肌纖維化，但是，多數個案研究仍為證實運動性心肌纖維化提供了有力的證據。其中，長跑和馬拉松等耐力運動員是運動性心肌纖維化易感人群，且主要是男性運動員。左、右心室均可能發(fā)生運動性心肌纖維化，但相比于左心室，右心室為易感部位。研究提示，心肌纖維化程度可能是運動性心律失常乃至心臟猝死的重要原因。

2.1.2 群體研究

近年來，研究人員通過LGE-CMR和T1 Mapping等非侵入性檢查方法對不同運動項目、年齡和運動年限的運動員進行了心肌纖維化的檢查，進一步證實了運動性心肌纖維化的存在。早年，Sanchis-Gomar等[45]對53名男性長跑和自行車耐力運動員的檢查發(fā)現，盡管沒有心肌損傷因子增高和心臟功能障礙，但結果顯示，2名運動員在左心室壁具有1.23 g和0.8 g大小的纖維化斑塊。La等[35]觀察了運動后耐力運動員心肌損傷的情況。結果發(fā)現，運動后右心室射血功能（RVEF）顯著降低，而左心室無明顯改變。運動后血液cTnI和B型尿鈉肽（Brain natriuretic peptide,BNP）的上升濃度與RVEF下降程度顯著相關。另外，該研究還檢測了馬拉松、鐵人三項、山地自行車等耐力運動員的心臟纖維化程度，結果發(fā)現，這些平均每周運動10 h以上的耐力運動員心肌纖維化的發(fā)生比例約為12.8%，且發(fā)生部位主要存在于室間隔和右心室，該結果提示，心肌纖維化的程度與高強度運動年限具有相關性。近年，Mordi等[42]通過調查21名業(yè)余長跑運動員發(fā)現，心肌纖維化的發(fā)生比例約為9.5%，發(fā)生部位主要是右心室。Eijsvogels等[27]的研究發(fā)現，在9名優(yōu)秀耐力運動員（平均年齡58±5歲，運動年限43±5年）中，4名運動員被檢查具有心肌纖維化。與其他5名無心肌纖維化運動員相比，這些心肌纖維化運動員具有較大的舒張末期容積，同時，雖然具有整體性的心臟功能，但卻存在局部心肌功能障礙。

最近，Tahir等[48]對83名無任何癥狀的鐵人三項運動員進行LGE-CMR檢查，結果發(fā)現，17%（9/54）的男性運動員存在非缺血性心肌纖維化，顯著高于非運動員對照組人群。與此形成鮮明對比的是，未發(fā)現女性運動員發(fā)生心肌纖維化的情況。進一步研究發(fā)現，LGE陽性運動員比陰性運動員具有更高的運動時收縮壓和左心室重量指數。另外，在平均14年的運動生涯內，LGE陽性運動員完成的自行車騎行的平均距離（4 418 km1 490 km）和游泳累積運動距離（1 364 km885 km）也顯著高于LGE陰性運動員，男性運動員的騎行和游泳距離也顯著高于女性運動員。研究人員通過多因素相關分析發(fā)現，運動期收縮壓峰值和游泳運動距離是LGE陽性的獨立預測因素，LGE的面積與射血分數呈顯著負相關，與心肌損傷因子cTnT的濃度顯著正相關。研究結果提示，這些具有心肌纖維化的未表現任何癥狀的耐力運動員與運動性高血壓的情況類似，主要與從事大強度運動的距離有關，提示，大強度運動可能存在一個安全上限。

運動員這一特殊人群心肌纖維化的發(fā)生率是否顯著高于普通人群，是進一步研究運動性心肌纖維化現象是否存在的關鍵證據。通過檢索發(fā)現，目前發(fā)現有兩項研究對比分析了運動員與非經?；顒尤巳旱男募±w維化的發(fā)生率。Breuckmann等[22]同時檢查了102名馬拉松運動員和相同數量的對照人群，結果發(fā)現，正常對照人群心肌纖維化的發(fā)生概率顯著低于馬拉松運動員（4%12%）。另外，Wilson等[56]的研究則發(fā)現，長期從事耐力運動的優(yōu)秀運動員（57±6歲）心肌纖維化的發(fā)生率為50%，而20名非經常運動的對照人群和年輕運動員沒有發(fā)現心肌纖維化的存在。該研究通過相關分析還發(fā)現，心肌纖維化程度與運動員的年齡、體重、身高和體表面積均無相關性，而與從事耐力運動的年限、參加馬拉松的次數有顯著相關性。雖然以上兩項研究均發(fā)現耐力運動員心肌纖維化的發(fā)生概率顯著高于對照人員。但是，他們研究的對照組人群心肌纖維化發(fā)生率低于近期進行的大樣本量的流行病學調查。Turkbey等[50]對美國非運動員人群進行了大樣本量的隊列研究發(fā)現，7.9%（146/1 840）的人群存在心肌纖維化。因此，進行高質量大樣本的運動員和非運動員心肌纖維化對比分析對研究運動性心肌纖維化至關重要。

四是組織流域水功能區(qū)監(jiān)測。從2006年起組織開展了長江流域及西南諸河約250個緩沖區(qū)、飲用水源區(qū)等重點水功能區(qū)的水質監(jiān)測，并按季度定期發(fā)布《長江流域及西南諸河水功能區(qū)水質通報》，2011年7月起調整為按月發(fā)布，2014年納入《長江水資源質量公報》并按月發(fā)布。流域內各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）水行政主管部門也組織開展了轄區(qū)內水功能區(qū)水質監(jiān)測。截至2016年，長江流域（片）共對1 362個重要水功能區(qū)開展了監(jiān)測、評價和信息發(fā)布工作。近年來，長江流域水資源保護局按最嚴格水資源管理制度水功能區(qū)納污紅線考核要求，每年對部分重要水功能區(qū)開展監(jiān)督性比測，水功能區(qū)監(jiān)測逐步進入常態(tài)。

以上研究均支持長期的大強度訓練會導致心肌纖維化的發(fā)生，但也存在不同的研究結果。最近，Abdullah等[15]按照每周參加體力活動的次數將受試人群分成4組。第1組是久坐模式人群，第2組是每周完成2~3次運動的人群，第3組是每周完成4~5次運動的人群，第4組每周完成6~7次比賽的運動人群。結果發(fā)現，運動促進了左心室舒張、收縮末期容積和每博輸出量，但并沒有發(fā)現高強度運動時間與運動員心肌纖維化存在關聯。Bohm等[21]通過組織多普勒成像、斑點追蹤和心血管核磁共振技術研究了從事多年耐力運動的高水平運動員（運動年限為29±8年）心肌結構和功能的損傷情況。結果發(fā)現，與普通人群相比，高水平運動員心肌射血分數無明顯不同，僅1名運動員右心室存在病理性的釓增強現象，發(fā)生率為3%。此外，該研究也未發(fā)現耐力運動員cTnI和N-端腦鈉肽前體等心肌損傷標志物的異常表達。研究結果提示，長期大強度耐力運動并沒有造成右心室心肌損傷和纖維化。與此研究結果一致，Hanssen等[31]在28名馬拉松運動員運動后對其進行了血液檢測和LGE-CMR檢測，結果顯示，心肌損傷因子cTnT和NT-proBNP含量顯著增加，但心臟超聲結果顯示，這些馬拉松運動員并沒有心肌纖維化和細胞壞死的表現。

Van等[51]通過Pubmed檢索對14項采用心臟核磁共振檢查運動員心臟是否存在心肌纖維化的人群研究報道進行分析，結果發(fā)現，在被調查的509名運動員中，30名運動員存在心肌纖維化，發(fā)生率為5.9%，其中89%為男性運動員。

從以上研究可以發(fā)現，雖然有個別研究未發(fā)現運動性心肌纖維化，但多數研究證據仍證實了運動性心肌纖維化的存在。其中，長跑、馬拉松、自行車等耐力運動員是運動性心肌纖維化易感人群，主要是男性運動員，發(fā)生部位主要在右心室。部分研究證實，心肌纖維化程度與從事大強度運動的年限或積累的運動距離具有相關性（表2）。

表2 運動性心肌纖維化的人群研究

Table 2 Summary of Researches on Exercise Induced Myocardial Fibrosis in Athletes

2.2 動物研究

近年的動物實驗研究也發(fā)現，長期耐力運動有誘發(fā)心肌纖維化的跡象。本課題組也對長期大強度運動是否導致心肌纖維化進行了大量的動物病理實驗研究。大鼠進行8周、12周、16周的不同強度的跑臺后，通過天狼星紅染色運動觀察了大鼠心肌膠原蛋白的變化。結果發(fā)現，8周、12周和16周的中等強度運動對大鼠心肌膠原蛋白的影響不大。隨著大強度運動時間的延長，大鼠右心室和右心房膠原蛋白的含量逐漸增加，16周發(fā)生心肌纖維化（通過CVF計算得出），免疫熒光顯示膠原蛋白的主要成分Ⅰ型、Ⅲ型膠原顯著增加，而對左心室膠原蛋白的含量無明顯影響。課題組的另一項研究進一步發(fā)現，經4周的反復力竭游泳運動建立的運動性心肌損傷模型中，大鼠竇房結、房室結和浦肯野纖維網等心臟傳導組織發(fā)現間質過度增生的情況[23]。

與本課題組的研究結果一致，多項研究在動物實驗上證實了運動可誘導心肌纖維化。Ho等[33]通過對SD大鼠進行12周跑臺運動建立了過度耐力運動誘導的運動心肌損傷模型，大鼠心肌肥大標志物、凋亡標志物和纖維化標志物均顯著增加，結果提示，過度運動導致大鼠心肌發(fā)生肥大、凋亡和纖維化。Sanz-de等[46]通過對大鼠進行16周不同強度運動，隨后進行心肌功能檢測，結果發(fā)現，中等強度（30 cm/s，45 min）和大強度運動（60 cm/s，60 min）均導致大鼠左心室離心性心肌肥大，但均無舒縮功能障礙。右心室功能變化則具有強度依賴性，中等強度運動對右心室舒張功能無明顯影響，卻提高了其收縮功能。而大強度運動則損害了右心室的舒縮功能，并導致右心室膠原蛋白的過度增加。

Benito等[18]的研究發(fā)現，16周（相當于人類10年）大強度運動后，42%的大鼠被發(fā)現伴有室性心動過速，而對照組僅有6%的大鼠伴有室性心動過速。纖維化標志物基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinases，MMP-2）表達增加，Ⅰ型（CollagenⅠ，Col-Ⅰ）和Ⅲ型（CollagenⅢ，Col-Ⅲ）膠原蛋白比例顯著增加，提示產生了心肌纖維化。另外，該研究也證實，16周大強度跑臺運動導致心房和右心室心肌纖維化，而未發(fā)現左心室存在纖維化。最近，Aschar-Sobbi等[17]的研究也證實運動性心肌纖維化的存在。研究發(fā)現，持續(xù)6周，每天運動2 h的耐力游泳訓練和跑臺運動（35 cm/s，30°）均造成小鼠心房心律失常的明顯增加和心房纖維化，而未發(fā)現心室纖維化。與此一致，Guasch等[30]也發(fā)現，16周的大強度跑臺運動后，大鼠心房發(fā)生纖維化，心房纖顫敏感性增加。Gay-Jordi等[29]的研究也發(fā)現，每天60 min，速度為60 cm/s，持續(xù)16周的長期耐力運動促進了雄性Wistar膠原蛋白的顯著增加，進而發(fā)生心肌纖維化，主要發(fā)生在心房和右心室（表3）。

表3 運動性心肌纖維化的動物研究

Table 3 Summary of Researches on Exercise Induced Myocardial Fibrosis

3 運動性心肌纖維化發(fā)生的可能機制

3.1 心肌缺氧和炎癥反應可能造成運動性心肌纖維化

研究表明，中小強度的適宜運動能夠減輕衰老、肥胖和糖尿病等誘導的慢性炎癥反應，降低心肌細胞損傷程度，改善心臟功能。然而，部分研究通過心內膜活檢發(fā)現，運動性心肌損傷發(fā)生后，有炎性細胞浸潤的現象。研究表明，炎癥和心肌纖維化的發(fā)生有密切的關系[28]。包括課題組在內的部分研究也發(fā)現，長期大強度運動和力竭運動均會造成少量巨噬細胞和中性粒細胞等炎性細胞浸潤。Zheng等[59]發(fā)現，在高溫環(huán)境下完成兩次力竭運動后，中性粒細胞和NK細胞的數量顯著增多，心肌出現炎性反應。有研究發(fā)現，力竭運動后，大鼠傳導系統(tǒng)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis nactor-alpha,TNF-α)和細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等前炎性因子表達增加，引起炎性細胞浸潤，介導炎癥細胞反應，構成運動性心肌組織結構微損傷的病理機制[3]。Aschar-Sobbi等[17]發(fā)現，6周的大強度游泳或跑臺運動促進了小鼠心房巨噬細胞浸潤，天狼星紅染色顯示心房出現纖維化，同時小鼠心房纖顫敏感性增加。進一步研究發(fā)現，大強度運動促進了心房TNF-α的表達，誘導轉錄因子（nuclear factor κB，NF-κB）活性增加和p38磷酸化，TNF-α抑制劑或基因敲除降低了炎癥反應和心房纖維化，抑制了運動誘導的心房重塑和心房纖顫敏感性的增加。這提示，TNF-α是大強度耐力運動誘導的心房纖顫這一病理發(fā)生過程中的關鍵因子。

研究發(fā)現，長期低氧和缺氧可導致慢性炎癥，這和纖維化的發(fā)生有密切關系。短暫的缺氧或者間歇低氧，組織產生一過性的炎性細胞浸潤，炎性細胞分泌血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和轉化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)，而后炎性細胞啟動凋亡機制，炎性逐漸消除，促進了組織的修復。而長期低氧或缺氧，造成組織中炎性細胞主要是巨噬細胞持續(xù)浸潤，炎性細胞分泌釋放TGF-β1等促纖維化因子，激活了靜息的心肌成纖維細胞，并促進其增殖并分化為肌成纖維細胞，細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的合成能力增強，同時，TIMP和MMP的表達失去平衡，ECM的降解減少，造成ECM的堆積，導致了心肌纖維化的發(fā)生。在低氧狀態(tài)下，低氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)、NF-κB和TGF-β1具有相同的表達趨勢，也佐證了低氧、炎癥和纖維化的發(fā)生具有緊密的關系。長期的大強度運動和力竭運動均能造成心肌HIF-α的增加和NF-κB通路的激活，說明，心肌細胞存在缺氧和炎癥狀態(tài)，這種狀態(tài)的持續(xù)存在也可能是運動性心肌纖維化發(fā)生的病理機制[40]（圖2）。

圖1 炎癥在纖維化進程中的變化[25]

Figure 1. Chages of Inflammation in the Fibrosis Process

圖2 低氧、炎癥和纖維化發(fā)生的關系[40]

Figure 2. Ralationship among Hypoxia, Inflammation and Fibrosis

3.2 氧化應激可能導致運動性心肌纖維化

研究表明，長期適宜強度的運動鍛煉能夠增強心肌的抗氧化能力，是運動降低心血管疾病風險的重要原因[54]。然而，與心肌缺血、缺血再灌注類似，長時間大強度急性運動可誘導心肌短暫性缺血缺氧，進而產生氧化應激，導致心肌炎癥反應、心臟功能下降。Webb等[54]研究發(fā)現，大強度力竭運動誘導的心肌缺血缺氧則導致心肌組織內的ROS顯著增加、MDA顯著升高、SOD含量降低，提示心肌氧化應激損傷加劇，抗氧化能力降低。原陽[13]的研究表明，一次力竭運動明顯造成心肌缺氧和氧化應激損傷，是運動性心肌損傷的發(fā)生機制。通過一次大強度間歇的跑臺運動運預適應上調了SOD酶的活性，降低了過氧化氫含量，增強了心肌抵抗力竭運動誘導的氧化應激損傷能力。

大強度運動誘導的活性氧（reactive oxygen species, ROS）過度生成可能進一步促進結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、TGF-β1等促纖維化細胞因子的生成導致心肌纖維化。最新研究報道發(fā)現，大鼠心肌梗死后出現纖維化，NADPH氧化酶（NOX）活性增加，ROS和MDA含量顯著上升。體外實驗培養(yǎng)成纖維細胞，通過添加NADPH氧化酶抑制劑或ROS清除劑均能抑制血管緊張素II誘導的CTGF、MMP2/9和膠原蛋白的合成[53]。研究證實，氧化應激還可通過增加TGF-β1的表達，促進心肌成纖維細胞增殖并且向成肌纖維細胞轉化，加強了膠原蛋白的合成，同時，通過促進基質金屬蛋白酶的活性抑制膠原蛋白降解，促進心肌纖維化的發(fā)展[52]。另外，急性大強度運動誘導的ROS可通過Nod樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體的激活引起一系列炎癥反應，促進炎性因子的釋放，引起運動性心肌損傷[39]。因此，長期大強度運動誘導的心肌氧化應激的長期存在可能對心肌纖維化發(fā)生具有重要作用，但尚缺乏直接的證據。

3.3 心臟局部AngⅡ可能參與運動性心肌纖維化形成

人體存在兩套腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin System, RAS），在機體電解質平衡和心血管重塑的調節(jié)中具有十分重要的作用，即循環(huán)RAS和心臟局部RAS。兩種系統(tǒng)最后的效應物質是血管緊張素II（angiotensin Ⅱ，AngⅡ），Ang Ⅱ具有正性肌力作用、調節(jié)冠狀動脈張力和引起心肌肥厚的作用，另外還可以促進心肌細胞間質的合成，對病理性心臟重塑具有重要調節(jié)作用[16]。早年，國內運動心臟領域的學者就發(fā)現心臟局部RAS在運動性心臟重塑的重要調節(jié)作用。田振軍等[6]發(fā)現，12周游泳運動后，小鼠心臟局部AngⅡ含量顯著性增加，可能介導了運動性心肌肥大的發(fā)生發(fā)展。研究表明，一般強度的耐力運動使心臟局部AngⅡ適度增加，對心肌細胞的肥大、心肌收縮力的增強和心臟血流量的調節(jié)均有重要意義。而超負荷運動與腹主動脈狹窄誘導的壓力超負荷類似，均導致心臟AngⅡ含量大量增加，且顯著高于一般負荷運動組。Masson染色發(fā)現，運動超負荷誘導間質重構類似于壓力超負荷條件下的病理重構。相關性分析表明，其誘導的AngⅡ參與了心肌間質膠原重構[5]。與此一致，Gay-Jordi等[29]也證實AngⅡ參與了16周大強度運動誘導的心房和右心室纖維化。

研究表明，AngⅡ具有促進膠原蛋白合成的作用，在多種疾病導致的心肌纖維化發(fā)生過程中具有重要作用。一方面，AngⅡ可促進心肌成纖維細胞的增殖和轉化，從而促進膠原蛋白含量的增加造成心肌纖維化；另一方面，AngⅡ還可通過促進TGF-β1、CTGF等促纖維化細胞因子的合成誘導心肌纖維化。通過RAS系統(tǒng)的阻斷劑苯那普利或氯沙坦阻斷AngⅡ的生成或發(fā)揮效應，TGF-β1、CTGF等細胞因子的表達顯著下降，心肌纖維化的程度得以減輕或逆轉。Gay-Jordi等[29]給大鼠灌服氯沙坦后，心肌TGF-β1、Fibronectin、TIMP-1和MMP-2等細胞因子的含量顯著下降，長期大強度運動誘導的心肌纖維化受到部分抑制。這也提示，像類似氯沙坦等旨在通過作用AngⅡ治療心臟疾病的藥物可為預防和治療運動性心肌損傷纖維化提供潛在途徑。

3.4 TGF-β1及其信號通路在運動性心肌纖維化中的作用

TGF-β1對炎癥反應、組織修復和瘢痕形成等生物過程具有重要調節(jié)作用，TGF-β1及其下游信號通路是多種疾病導致的心肌纖維化的共同信號通路。其主要通過以下3種途徑介導心肌纖維化的發(fā)生：1）TGF-β1促進心肌成纖維細胞向成肌纖維細胞表型轉化，促進細胞膠原蛋白的分泌能力增強；2）通過促進CTGF等細胞因子誘導心肌纖維細胞增殖使膠原蛋白的合成增加；3）通過促進基質金屬蛋白酶抑制劑的增加降低基質金屬蛋白酶活性，進而抑制膠原蛋白的降解。課題組前期研究證明，8周、12周和16周的大強度運動均促進了心房TGF-β1的顯著增加。TGF-β1的持續(xù)高表達可能是運動性心房纖維化發(fā)生的重要分子機制[9]。與此一致，Benito等[18]也發(fā)現，TGF-β1介導了長期大強度運動誘導的心肌纖維化。

TGF-β1與細胞膜上的受體結合后主要通過兩種途徑發(fā)揮作用。1）Smad依賴途徑，2）非Smad依賴途徑。與前者構成的TGF-β1/Smad是多種組織纖維化發(fā)生的經典信號通路。其中，細胞內Smad2/3呈正向調節(jié)作用，其是否發(fā)生磷酸化是判斷該信號通路是否激活的重要標志。而Smad6/7通過抑制Smad2/3的磷酸化，阻礙該通路的激活。研究發(fā)現，雖然長期大強度運動對心房Smad2無明顯影響，但Smad7的表達隨著大強度運動時間的延長進行性降低，Smad之間表達失調。然而，大強度運動未引起Smad2/3的磷酸化，提示TGF-β1/Smad并未被激活。研究發(fā)現的長期大強度運動誘導Smad分子之間的表達失衡在運動性心肌纖維化的作用仍需進一步探討[12]。在TGF-β1非Smad依賴途徑中，比較重要的通路是MAPK通路，包括細胞外信號調節(jié)激酶1/2（extracellular signal regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase, JNK）和p38。在大強度誘導的纖維化動物模型中，p38可能是潛在的下游信號分子。有研究發(fā)現，大強度耐力運動誘導小鼠心房p38MAPK的表達，同時伴隨心房纖顫和纖維化。p38抑制劑阻止了運動誘導的心房纖顫和纖維化[17]。研究表明，TGF-β1/p38MAPK信號通路的激活一方面可誘導CTGF等細胞因子的生成，促進膠原蛋白的合成；另一方面，通過增強TIMP-1的表達，抑制MMP的活性，使細胞外基質降解減少，誘導心肌纖維化的發(fā)生與進展[41]。另外，該信號通路的激活可激活NF-kB，促進炎性因子生成，誘發(fā)炎性反應，可能介導了運動性心肌損傷的形成過程[14]。

有研究發(fā)現，長期大強度運動誘導了心肌TGF-β1的表達，并可能進一步促進了下游TIMP的表達，抑制MMP的活性，造成膠原蛋白的降解減少[10,11]。另一方面，TGF-β1促進了CTGF的表達，使Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白的合成增加。兩方面共同作用促使膠原蛋白的合成降解平衡被打破，導致心肌纖維化[8]。研究提示，TGF-β1可能是預防和治療運動性心肌損傷和纖維化的潛在靶點，通過一定的藥物或手段抑制TGF-β1的過度表達或許是潛在的治療途徑（圖3）。

4 運動性心肌纖維化的消退和逆轉

按有無細胞壞死和瘢痕形成，心肌纖維化一般分為3種類型：反應性心肌纖維化、浸潤性心肌纖維化和替代性心肌纖維化。反應性心肌纖維化僅僅是細胞外基質異常增多并沉積在細胞間或血管周圍，又分為心肌間質纖維化和血管周圍纖維化。這兩種纖維化類型均無細胞壞死和瘢痕形成，ECM均勻的分布在心肌細胞周圍，無或只有少量炎癥細胞的浸潤，也不伴隨成纖維細胞向成肌纖維細胞轉化。高血壓、衰老、糖尿病等疾病導致的心肌纖維化為反應性心肌纖維化。浸潤性心肌纖維化存在大量的巨噬細胞等炎癥細胞的浸潤，ECM呈淀粉樣沉積，病毒性心肌炎和血管角質瘤綜合征等疾病誘導的心肌纖維化為此種類型。替代性心肌纖維，存在細胞壞死，生成的膠原纖維導致瘢痕形成，并且存在成纖維細胞向肌成纖維化細胞轉化，往往具有較為嚴重的心肌功能障礙和心律失常，心肌梗死和急性心肌缺血導致的心肌纖維化為此種類型。一般認為，致病因子去除或通過一定的干預手段，反應性心肌纖維化和浸潤性心肌纖維化可以得到改善且能完全逆轉。而替代性心肌纖維化僅能部分得到改善，不會完全消除[26]（圖4）。

圖3 運動性心肌纖維化發(fā)生的可能機制

Figure 3. Potential Mechanism of Exercise-induced Myocardial Fibrosis

圖4 心肌纖維化的3種類型

Figure 4. Three Types of Myocardial Fibrosis

替代性心肌纖維化的標志之一是成肌纖維化細胞的大量出現。有研究證實，在心肌梗死的早期，未發(fā)現有成肌纖維化的生成，而在心肌梗死的后期，心肌間質出現大量的成肌纖維細胞。成肌纖維細胞膠原蛋白合成分泌的能力大大增強，而且具有較強的遷移能力，能較快的遷移到病灶區(qū)域，參與心肌組織損傷修復和纖維化的形成。α-肌動蛋白（α-SMA）是成肌纖維細胞的標志物，檢測α-SMA有無表達和表達量可以鑒定有無肌成纖維細胞的生成和多少，進而判斷是否發(fā)生替代性心肌纖維化。筆者研究發(fā)現，長期大強度訓練造成了心肌纖維化的發(fā)生，但通過Western Blotting和免疫熒光組織化學法在心房和心室肌組織中均未檢測到α-SMA的表達。結果表明，心肌組織中不存在成肌纖維細胞的轉化，提示，大強度運動誘導的心肌纖維化可能是反應性心肌纖維化階段，而不是替代性心肌纖維化階段[7]。Aschar等[17]報道也證實，6周大強度游泳和跑臺運動促進了小鼠成纖維細胞數量顯著增加，而未發(fā)現成肌纖維細胞的生成。以上研究提示，長期大強度運動誘導的心肌纖維化可能是心肌纖維化的早期階段。通過一定的手段，運動性心肌纖維化也應該可以逐漸消退，最終被逆轉。Benito等[18]發(fā)現，大強度運動訓練誘導的大鼠心肌纖維化隨著停訓時間的延長，纖維化的程度逐漸降低，停訓8周后心肌纖維化得到完全逆轉。盡管這種運動性纖維化的逆轉并未在運動員人體研究上加以證實，但也為運動性心肌損傷纖維化、心律失常的治療提供了可能的實驗依據。

5 總結與展望

運動引起心臟發(fā)生重塑，長期適應強度的運動可引起心臟發(fā)生良性的生理性重塑，是運動員取得優(yōu)異競技成績的保障。然而，長期的大強度運動也會造成心臟結構和功能異常。近年來，人體和動物研究證據均顯示，長期的大強度耐力運動導致了心肌誘發(fā)纖維化。心臟4個腔室都有可能發(fā)生纖維化，心房和右心室是易感部位。另外，長期大強度運動誘導的慢性炎癥、氧化應激、心臟局部AngⅡ升高可能是誘發(fā)運動性心肌纖維化的重要機制。三者均可通過TGF-β1及其信號通路調節(jié)CTGF、TIMP、MMP等下游膠原代謝因子，導致膠原蛋白合成和降解失衡，進而造成心肌纖維化。心肌組織中不存在肌成纖維細胞的轉化，提示，大強度運動誘導的心肌纖維化可能是反應性心肌纖維化階段，而非替代性心肌纖維化階段，通過一定的手段，如停止訓練，運動性心肌纖維化程度可以被逐漸逆轉以致完全消除。研究提示，運動性心肌纖維化是長期大強度運動誘導的心律失常的重要原因，抑制心肌纖維化可能是預防和治療運動性心律失常的潛在途徑之一。

然而，目前關于運動性心肌纖維化的研究仍存在一些爭論。比如，運動員發(fā)現的心肌纖維化是否由于先天性因素或服用某些藥物（如興奮劑）等而誘發(fā)的，在運動員群體中仍缺乏大樣本量的流行病學對照和跟蹤研究。動物實驗上發(fā)現的運動性心肌纖維化消退的現象，發(fā)生心肌纖維化的運動員是否也能夠消退和逆轉？在動物研究上發(fā)現的心肌纖維化現象，是否由于跑臺電刺激而造成？關于運動性心肌纖維化與心律失常類型的關系尚缺乏直接有力的證據。這些問題的明確有助于進一步闡釋運動性心肌纖維化的發(fā)生機制，有助于為運動性心肌損傷和心律失常的預防和治療提供參考依據。

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Occurrence Characteristics, Possible Mechanism and Subside Reversal of Exercise-induced Myocardial Fibrosis

WANG Shi-qiang1，CHANG Yun2，LI Dan1，HUANG Xiao-li1，HE Yan-qun1，RAO Zhi-jiang2

1. Hunan University of Technology, Zhuzhou 412000, China; 2.China Institute of Sport Science, Beijing 100061, China

Long-term exercise induced adaptive remodeling of cardiac structure, electrophysiology and function. The thickening of the heart cavity, thickening of the heart wall, the increase of heart volume, and the improvement of cardiac contractile and contraction function are the main manifestations which is called the "athlete's heart". It is the guarantee of the athletes' high level of competitive ability. However, some athletes are often troubled by heart health problems. In recent years, human and animal studies have found that long-term intensive exercise leads to myocardial damage and even fibrosis, mainly in the atrium and right ventricle, which may be an important reason for the athlete's arrhythmia higher than ordinary people. However, some studies do not support the existence of exercise-induced myocardial fibrosis. In this paper, we reviewed the researches on myocardium fibrosis induced by intensive exercise from human to animal study. And the controversies among the researches are also analyzed. The mechanism of myocardial fibrosis is explained from the aspects of hemodynamics, oxidative stress, hypoxia and inflammation, local angiotensin II, TGF- beta 1 and its signaling pathway. The potential methods of eliminating and reversing myocardial fibrosis are also discussed. This paper has certain reference value for preventing and treating exercise-induced myocardial injury, and will further enrich the research theory in the field of exercise heart.

G804.7

A

1000-677X(2018)11-0081-11

10.16469/j.css.201811009

2018-05-16；

2018-11-06

湖南省自然科學基金資助項目(2018JJ3118);教育部人文社科基金資助項目(18YJC890041);教育部人文社會科學研究青年項目(18YJC890041)。

王世強,男,講師,博士,主要研究方向為運動心臟生理和病理,E-mail:suswsq@163.com。

常蕓,女,研究員,博士,博士生導師,主要研究方向為運動員心臟病生理與醫(yī)務監(jiān)督,E-mail:changyun@ciss.cn。