鄭禮平 全文 謝云 彭東旭 梁翠微 龔五星

珠海市人民醫(yī)院/暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院（廣東珠海 519000）

肺癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年升高。原發(fā)性肺癌中有將近85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），這其中30%～40%的患者確診時為局部晚期［1］。局部晚期肺癌患者絕大部分無法行根治性手術(shù)切除，目前標準的治療是同步放化療，但局部和遠處失敗率仍很高，5年生存率僅為15%～20%左右［2-3］。NCCN、ESMO指南建議這部分患者同步放化療后隨診，但患者很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展。這提示這部分患者同步放化療后可能仍需要進一步的抗腫瘤治療，但由于之前治療的毒副反應(yīng)，繼續(xù)化療很難耐受，口服低毒的靶向藥可能是一個較好地選擇。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在晚期肺癌的治療中取得了突破性進展，在肺癌術(shù)后輔助治療中也顯示了不錯的療效，但用于局部晚期肺癌放化療后維持治療的報道很少。因此，本研究通過對比分析EGFG敏感突變的局部晚期肺癌同步放化療后EGFR-TKI維持治療與單純安慰劑治療的療效及毒副作用，為臨床局部晚期NSCLC的個性化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料病例入選條件：（1）病理確診為非小細胞肺癌，不能手術(shù)切除的ⅢA或ⅢB期患者；（2）EGFR 敏感突變；（3）PS評分 0或 1分；（4）年齡在18～70歲，未合并第二腫瘤；（5）之前未接受過放療、化療或靶向治療；（6）血常規(guī)、生化無明顯異常，無放化療禁忌；（7）在同步放化療后病情獲得完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或穩(wěn)定（SD）。

2010年1月至2014年6月，共收治局部晚期NSCLC患者149例，同步放化療后病情無進展的患者總計88例。用隨機數(shù)字表法將88例患者分為TKI藥物組和安慰劑組。所有患者的基線臨床特征見表1。每組患者44例，兩組患者的臨床情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2治療方法符合入選條件的患者同步放化療結(jié)束后2到6周內(nèi)，接受TKI藥（吉非替尼、厄洛替尼）或安慰劑治療治療共1年。如出現(xiàn)疾病進展或不能耐受的不良反應(yīng)則及時中止治療。吉非替尼250 mg，每日1次；厄洛替尼150 mg，每日1次。如果出現(xiàn)3級或4級皮疹、腹瀉或其他毒性，TKI藥物可以中斷用藥2周。患者有新的急性發(fā)作或進行性的肺部癥狀，包括呼吸困難、嚴重咳嗽或高熱，則暫停TKI治療并進行診斷評估。

1.3療效評估及隨訪放化療結(jié)束后，開始TKI治療前2周進行一次胸腹部CT檢查，以后每2個月進行一次，直到研究結(jié)束。在整個研究過程中使用了相同的腫瘤評估技術(shù)。療效評價參考實體瘤療效評價標準（RECIST）。疾病進展時間（TTP）為開始TKI治療至疾病進展的時間?？偵嫫冢∣S）為開始TKI治療至死亡或末次隨訪的時間。不良反應(yīng)按WHO標準評價，分為0～Ⅳ級。隨訪截止時間為2017月12月。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析和處理。用Kaplan-Meier法進行生存分析，計量資料組間比較用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者的基線特征Tab.1 Baseline characteristics of the two groups

2 結(jié)果

2.1維持治療療效TKI藥物組44例患者中，口服吉非替尼治療28例，厄洛替尼16例。維持治療時間最短的2個月，1例患者因經(jīng)濟原因中途退出治療，33例患者完成了1年的維持治療。8例患者因不良反應(yīng)進行了劑量，未出現(xiàn)因嚴重不良反應(yīng)而終止治療的情況，沒有發(fā)生治療相關(guān)死亡。TKI藥物組CR 6例，PR 18例，SD 12例，PD 8例；安慰劑組CR 3例，PR 11例，SD 13例，PD 17例。兩組客觀緩解率（CR+PR）分別為54.5%、31.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.63，P＝0.031）。兩組疾病控制率（CR+PR+SD）分別是81.8%、61.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.43，P＝0.033）。TKI藥物組的客觀緩解率及疾病控制率均高于安慰劑組。見表2。

表2 兩組患者的療效比較Tab.2 Comparison of treatment effects between the two groups

2.2疾病進展時間和總生存情況88例患者至隨訪結(jié)束時，有2例失訪（TKI藥物組1例，安慰劑組1例），5例患者仍存活（TKI藥物組3例，安慰劑組2例）。TKI藥物組的中位疾病進展時間（TTP）為13.6個月（95%CI：12.88～14.32個月），安慰劑組的中位TTP為10.8個月（95%CI：9.87～11.73個月），兩組中位TTP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝10.49，P＝0.001）（圖 1）。TKI藥物組的中位生存時間（OS）為34.5個月（95%CI：32.12～36.88個月），安慰劑組的中位OS為30.3月（95%CI：28.64～31.96個月），兩組中位OS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.75，P＝0.029）（圖2）。見表2。

2.3治療相關(guān)的不良反應(yīng)患者口服TKI藥物常見的不良反應(yīng)主要有皮疹、腹瀉、疲勞、肝功能損害等。其中大多數(shù)是Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，Ⅲ度反應(yīng)較少，予對癥治療后能緩解，沒有發(fā)生治療相關(guān)死亡事件。見表3。

圖1 兩組疾病進展時間比較Fig.1 Comparison of disease progression time between the two groups

圖2 兩組生存時間比較Fig.2 Comparison of survival time between the two groups

表3 44例患者口服TKI藥物后不良反應(yīng)情況Tab.3 Adverse effects in 44 patients after TKI treatment例（%）

3 討論

局部晚期NSCLC是指已經(jīng)發(fā)生縱隔淋巴結(jié)或鎖骨上淋巴結(jié)（N2～N3）轉(zhuǎn)移、侵犯肺尖部或是縱隔重要結(jié)構(gòu)（T4），目前的檢查未發(fā)現(xiàn)存在遠處轉(zhuǎn)移的肺癌［4］。局部晚期NSCLC有以下情況之一時無法行根治性手術(shù)切除：同側(cè)縱隔淋巴結(jié)多枚轉(zhuǎn)移并融合為巨大腫塊或多站轉(zhuǎn)移；對側(cè)肺門、縱隔或同對側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；病灶侵犯心臟、主動脈或食管［5］。局部晚期不可切除NSCLC的標準治療是同步放化療，但患者的PFS僅在8個月左右，5年生存率不到20%［2-3，6］。NCCN、ESMO、CSCO指南對這部分局部晚期NSCLC建議同步放化療后隨訪，不再進行抗腫瘤處理，但臨床實踐中這些患者很快會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展。占艷飛［7］對95例局部晚期NSCLC患者分析，結(jié)果顯示患者3年總生存率為18.9%，中位生存期僅為17.1個月。如何進一步提高這些患者的療效是腫瘤科醫(yī)生急需解決的問題。

包括 IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC等在內(nèi)的多個Ⅲ期臨床試驗已表明，EGFR-TKI能使EGFR敏感突變的晚期NSCLC獲益，PFS也從使用標準含鉑雙藥化療時的4～6個月延長至9～13個月，疾病客觀緩解率從30%～40%提高至70%～80%［8-12］。EGFR-TKI不但提高了晚期肺癌患者的療效，而且顯著地降低了治療的毒副作用，改善了患者的生活質(zhì)量。但TKI藥物用于局部晚期肺癌放化療后維持治療的報道不多。2014年報道了一項臨床研究，顯示厄洛替尼用于局部晚期NSCLC同步放化療后維持治療有一定療效［13］。66例不可切除ⅢA和ⅢB期NSCLC患者同步放化療后口服厄洛替尼維持治療6個月，結(jié)果顯示中位TTP和OS分別為9.9個月和24個月。但該研究為Ⅱ期試驗，沒有設(shè)置對照組，而且未對患者行EGFR基因檢測。在入組66例患者中，病理類型為鱗癌的患者有42例，高達63.6%。既往的研究已經(jīng)證明TKI藥物對肺鱗癌療效不佳，這可能也是該研究中患者中位OS僅有24個月的主要原因。SWOG S0023是目前報道的唯一關(guān)于局部晚期NSCLC同步放化療后TKI維持治療的Ⅲ期臨床試驗。結(jié)果顯示吉非替尼組（118例）患者的中位OS僅為23個月，明顯短于安慰劑組（125例）患者的35個月（P＝0.013）［14］?？赡艿脑蚴侨虢M的243例患者都沒有進行EGFR突變情況檢測，而TKI藥物僅對EGFR敏感突變有效。所以該研究沒法回答對于EGFR敏感突變患者同步放化療后是否應(yīng)該TKI藥物維持治療的問題。

本研究入選同步放化療后病情緩解或穩(wěn)定的局部晚期NSCLC患者88例，隨機分為兩組，一組予TKI藥物維持1年，一組口服安慰劑。入組的88例患者均為EGFR敏感突變型。TKI藥物組的客觀緩解率及疾病控制率均高于安慰劑組。兩組的中位TTP分別為13.6、10.8個月，中位OS分別為34.5、30.3個月，表明TKI維持治療的療效顯著。由于本研究進行時奧希替尼未在國內(nèi)上市，以及患者經(jīng)濟情況等原因，患者病情進展后主要是行姑息化療，基本沒有患者使用第三代的TKI藥物，這可能也是本研究患者總OS不長的原因之一。藥物不良反應(yīng)方面，主要是皮疹、腹瀉、疲勞、肝功能損害，與既往文獻報道相符［8-12］。本研究也存在局限性。首先，總的病例數(shù)偏少，這可能會使研究產(chǎn)生較大的偏倚性。其次，由于總的研究人數(shù)過少，導(dǎo)致不能針對患者同步放化療時化療藥物、維持治療時TKI藥物進行分組分析。

綜上所述，TKI藥物用于局部晚期NSCLC同步放化療后的維持治療，可以提高疾病控制率，延長患者生存期，而且毒副作用較小。因本研究病例數(shù)較少，尚待大樣本的臨床研究進一步證實。