樊長(zhǎng)征 馬秋曉 李靈生 張瓊 樊茂蓉 苗青

1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（北京100091）；2中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院（北京 100700）；3北京中醫(yī)藥大學(xué)（北京100029）

近年來(lái)，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）合并肺動(dòng)脈高壓（pulmonary artery hypertension，PH）因其高患病率、高病死率，已成為醫(yī)學(xué)界研究熱點(diǎn)，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。本文認(rèn)為COPD合并PH的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制為“瘀可化毒，毒可致瘀，互為因果，交結(jié)凝滯”，與肺部炎癥損傷有著本質(zhì)的聯(lián)系，解毒祛瘀中藥已證實(shí)有很好的抗炎作用。本文將對(duì)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院肺病科2015年住院的COPD合并PH患者的臨床癥狀、證型分布及主要檢驗(yàn)指標(biāo)情況進(jìn)行分析，為探討解毒祛瘀中藥治療COPD合并PH的作用機(jī)制提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 樣本來(lái)源2015年1-12月期間中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院肺病科所有住院COPD合并PH患者。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)COPD診斷需要結(jié)合吸煙等發(fā)病危險(xiǎn)因素、臨床癥狀、體征及肺功能檢查等，采用2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［1］確定。肺動(dòng)脈高壓是由多種病因引起肺血管床受累，肺循環(huán)阻力增加，導(dǎo)致右心衰竭的病理生理綜合征。肺動(dòng)脈高壓診斷根據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)《肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專家共識(shí)》［2］結(jié)合2009年ERS、ESC聯(lián)合指南［3］確定。COPD并發(fā)PH診斷較困難，本研究入選COPD并發(fā)PH的患者以超聲心動(dòng)圖測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓＞35 mmHg為標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 資料收集采用回顧性研究方法，閱讀住院患者病歷資料，記錄患者年齡、性別、吸煙史、主要臨床癥狀、中醫(yī)證型、肺功能、血?dú)夥治?、白?xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、BNP、D-二聚體、纖維蛋白原濃度、肺動(dòng)脈收縮壓等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況利用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院統(tǒng)計(jì)室病歷查詢系統(tǒng)，檢索2015年1月至2015年12月期間在肺病科住院，診斷中含COPD合并PH并進(jìn)行心臟超聲、肺功能的患者名單及住院號(hào)，到病案室查閱住院病歷獲得患者資料，共采集到197例患者臨床資料，病程最短為不足1年，最長(zhǎng)70年，平均病程為（19.05±14.65）年；年齡最小45歲，最大91歲，平均年齡（72.13±10.15）歲；男122例，占61.9%，女75例，占38.1%；有吸煙史115例，占58.4%，無(wú)吸煙史82例，占41.6%。

2.2 COPD合并PH主要臨床癥狀情況統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)患者主要臨床癥狀為喘息憋氣、咳嗽咳痰、胸悶氣短，約1/3患者有乏力癥狀，約1/5患者有納呆癥狀，自汗癥狀的患者相對(duì)較少，見(jiàn)表1。

2.3 COPD合并PH中醫(yī)證型分布情況結(jié)合COPD合并PH患者病例資料，依據(jù)《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》［4］進(jìn)行辨證分型分析。結(jié)果痰熱蘊(yùn)肺證最多108例（54.8%）、其次為痰飲阻肺證30例（15.2%）。具體見(jiàn)表2。

表1 主要癥狀出現(xiàn)頻率百分比Tab.1 Percentage of frequency of major symptoms

2.4 COPD合并PH主要檢驗(yàn)指標(biāo)情況197例患者臨床資料中，肺功能FEV1平均值為（55.7±10.7）%；動(dòng)脈血氧分壓（未吸氧）（PaO2）平均值為（72.1±16.3）cmH2O；白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)平均值為（8.0±3.3）×109/L；中性粒細(xì)胞（N）百分比平均值為（71.2±12.9）%；C反應(yīng)蛋白（CRP）平均值為（45.4±84.6）mg/L；BNP平均值為（942.2± 3 030.7）pg/mL；D-二聚體（D-Di）平均值為（1.3± 4.7）mg/L；纖維蛋白原濃度（Fbg）平均值為（3.7±1.2）g/L；肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP）平均值為（44.5±9.6）mmHg。見(jiàn)表3。

表2 中醫(yī)證型分布情況Tab.2 Distribution of TCM syndrome type

3 討論

COPD為進(jìn)行性發(fā)展，受多種因素影響的疾病，吸煙、工作環(huán)境、空氣污染以及感染等均是其常見(jiàn)誘因。常見(jiàn)并發(fā)癥如PH導(dǎo)致右心室肥厚、右心負(fù)荷增大、肺血流減少，出現(xiàn)呼吸困難、頭暈乏力等癥狀，進(jìn)一步發(fā)展為肺源性心臟病以及心力衰竭等［5-7］。本文回顧性分析了COPD合并PH患者主要臨床癥狀、中醫(yī)證型、肺功能、血?dú)夥治?、白?xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、BNP、D-二聚體、纖維蛋白原濃度、肺動(dòng)脈收縮壓等多項(xiàng)指標(biāo)，探討COPD和PH患者的證型分布及主要檢驗(yàn)指標(biāo)情況，為探討解毒祛瘀中藥治療COPD合并PH的作用機(jī)制提供依據(jù)。

表3 主要檢驗(yàn)指標(biāo)情況Tab.3 Main test indicators±s

表3 主要檢驗(yàn)指標(biāo)情況Tab.3 Main test indicators±s

FEV1（%）PaO2（cmH2O）WBC（×109/L）N（%）CRP（mg/L）BNP（pg/mL）D-Di（mg/L）Fbg（g/L）SPAP（mmHg）最小值18.0 41.1 3.2 10.5 0.1 14.0 0.1 1.4 35.0最大值99.0 100.0 24.7 96.1 458.5 35 000.0 62.0 9.2 75.0平均值45.3±16.1 72.1±16.3 8.0±3.3 71.2±12.9 45.4±84.6 942.2±3 030.7 1.3±4.7 3.7±1.2 44.5±9.6

3.1 COPD合并PH主要臨床癥狀分析COPD合并PH在臨床上主要表現(xiàn)為喘促、氣短或呼吸困難、咳嗽、咯痰、乏力等，根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)及臨床癥狀屬中醫(yī)“肺脹”“痰飲”“喘證”等范疇?！鹅`樞·肺脹》篇曰：“肺脹者，虛滿而喘咳。”《靈樞·經(jīng)脈》又曰：“肺手太陰之脈，……是動(dòng)則病肺脹滿膨膨而喘咳。”漢代張仲景《金匾要略》中“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”?！督鹭乙浴贰疤碉嬁人浴薄翱人陨蠚狻钡扔袑Ｆ撌觯眯∏帻垳委煛翱饶嬉邢⒉坏门P”，葶藶大棗瀉肺湯治療“支飲不得息”，射干麻黃湯治療“咳而上氣，喉中有水雞聲”，越婢加半夏湯治療“咳而上逆，其人喘，目如脫狀，脈浮大者”等等?！兜は姆āた人浴酚校骸胺蚊浂?，或左或右不得眠，此痰夾瘀血礙氣而病。”臨床表現(xiàn)為咳、痰、喘、胸部脹悶等。病機(jī)為標(biāo)實(shí)本虛，標(biāo)實(shí)為痰濁、水飲、瘀血和氣滯等，本虛為肺、脾、腎虛。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)患者主要臨床癥狀為喘息憋氣、咳嗽咳痰、胸悶，出現(xiàn)頻率為99.0%、98.0%、84.3%，約三分之一患者有乏力癥狀，出現(xiàn)頻率為26.4%，約五分之一患者有納呆、癥狀，出現(xiàn)頻率為26.4%，有自汗癥狀的患者相對(duì)較少，出現(xiàn)頻率為10.7%。因此，喘息憋氣、咳嗽咳痰、胸悶氣短，是COPD合并PH患者最常見(jiàn)的癥狀，常常因感染導(dǎo)致病情急性加重。如果出現(xiàn)至少一種癥狀加重，如出現(xiàn)喘息憋氣，或者咳嗽癥狀加重，或者痰量增加或者出現(xiàn)膿性痰，或者出現(xiàn)胸悶氣短，或者出現(xiàn)疲勞乏力癥狀加重，往往提示COPD合并PH出現(xiàn)急性加重，需要積極治療。

3.2 COPD合并PH中醫(yī)證型分布分析各醫(yī)家對(duì)COPD及PH病機(jī)闡述不一，缺少統(tǒng)一的辨證治療規(guī)范，同時(shí)相關(guān)研究樣本含量普遍較小，缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，特別是雙盲雙模擬的臨床研究，使中醫(yī)藥對(duì)本病的辨證分型十分不統(tǒng)一。如黃敏等認(rèn)為瘀血證在臨床很少單獨(dú)存在，必然與肺氣虧虛，腎陽(yáng)不足，痰濁蘊(yùn)肺等證夾雜而見(jiàn)［8］。2011年《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》COPD的證候分類(lèi)有基礎(chǔ)證和臨床常見(jiàn)證。基礎(chǔ)證有9種，即寒飲證、痰熱證、痰濕證、血瘀證、肺氣虛證、肺陰虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、腎陰虛證，基礎(chǔ)證可單獨(dú)出現(xiàn)，但常常以復(fù)合形式出現(xiàn)。常見(jiàn)證候包括虛證類(lèi)（肺氣虛證、肺脾氣虛證、肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證）、實(shí)證類(lèi)（風(fēng)寒襲肺證、外寒內(nèi)飲證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證、痰蒙神竅證）、兼證類(lèi)（血瘀證）等3類(lèi)10個(gè)證候［9-10］。本文分析發(fā)現(xiàn)本病患者痰熱蘊(yùn)肺證最多108例（54.8%）、其次為痰飲阻肺證30例（15.2%）、肺腎兩虛證15例（7.6%）、痰熱蘊(yùn)肺、肺腎兩虛證12例（6.1%）、痰熱蘊(yùn)肺、肺脾兩虛證10例（5.1%）、痰飲阻肺、肺脾兩虛證6例（3%）、痰飲阻肺、肺腎兩虛證6例（3%）、肺脾兩虛證5例（2.5%）、痰瘀阻肺、肺腎兩虛證3例（1.5%）、氣虛血瘀證1例（0.5%）、痰瘀阻肺證1例（0.5%）。這些證型進(jìn)行歸類(lèi)發(fā)現(xiàn)，實(shí)證類(lèi)主要為痰熱、痰飲、痰瘀，虛證為肺虛、脾虛、腎虛，虛證中以兩臟虛損為主，少有單臟虛損情況出現(xiàn)。本文認(rèn)為COPD合并PH的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制為“瘀可化毒，毒可致瘀，互為因果，交結(jié)凝滯”，與肺部炎癥損傷有著本質(zhì)的聯(lián)系，在辨證治療COPD合并PH時(shí)，需要抓住痰熱、痰飲、痰瘀的實(shí)證病機(jī)，同時(shí)需要考慮肺脾腎虛損的本虛病機(jī)，以進(jìn)一步提高中醫(yī)藥治療本病的療效。

3.3 COPD合并PH主要檢驗(yàn)指標(biāo)分析肺功能檢查是診斷COPD患者必須的一項(xiàng)檢查，SCHARF等［11］認(rèn)為肺減容手術(shù)患者的肺功能FEV1與平均肺動(dòng)脈壓力（mPAP）之間存在負(fù)相關(guān)。MAMMOSSER等［12］研究發(fā)現(xiàn)沒(méi)有嚴(yán)重缺氧的COPD患者（PaO2＞55 mmHg）的FEV1與mPAP之間有更好的相關(guān)性。也有研究表明肺動(dòng)脈壓力正常組與肺動(dòng)脈高壓組患者通氣和彌散功能均無(wú)顯著差異［13］。本文統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)本病患者肺功能FEV1最低為18%，最高為99%，平均值為（55.7±10.7）%；PaO2最低為41.1 cmH2O，最高為100.0 cmH2O，平均值為（72.1± 16.3）cmH2O；FEV1平均值偏低、PaO2減低，說(shuō)明本病患者存在明顯氣流受限和呼吸道阻塞，通氣功能明顯減弱，出現(xiàn)慢性缺氧，而長(zhǎng)期慢性缺氧是本病的最主要因素［14］。因此，在治療本病時(shí)要積極糾正患者氣道阻塞及改善缺氧，減緩病情進(jìn)展。

本病炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，急性期高于穩(wěn)定期，炎癥涉及肺臟全部結(jié)構(gòu)，同時(shí)局部炎癥高于全身，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致全身不良效應(yīng)的主要因素［15］。CRP是一種由肝臟合成的在人體發(fā)生感染或急性炎性反應(yīng)時(shí)釋放的一種急性時(shí)相蛋白之一，它不受抗感染藥、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的影響［16］。本文統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低為3.22×109/L，最高為24.7×109/L，平均值為（8.0±3.3）×109/L；中性粒細(xì)胞百分比最低為10.5%，最高為96.1%，平均值為（71.2±12.9）%；C反應(yīng)蛋白最低為0.1 mg/L，最高為485.5 mg/L，平均值為（45.4±84.6）mg/L。患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比平均值并沒(méi)有明顯升高，而C反應(yīng)蛋白平均值明顯升高，說(shuō)明本病存在明顯的炎癥反應(yīng)，而解毒祛瘀中藥已證實(shí)有很好的抗炎作用，在治療本病時(shí)要重視解毒祛瘀中藥的抗炎作用，同時(shí)也要重視抗感染及糖皮質(zhì)激素的抗炎治療，以提高治療效果，減輕患者痛苦。

1988年由日本學(xué)者最早發(fā)現(xiàn)BNP，隨后研究發(fā)現(xiàn)BNP的含量在人類(lèi)的心臟組織中遠(yuǎn)高于腦組織，它還存在于房間隔、房室瓣、主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈壁等處。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)BNP的合成與分泌主要受心室容量負(fù)荷和室壁張力的調(diào)節(jié)［17］，BNP血漿濃度的高低可直接反映心室功能的狀態(tài)［18］。D-二聚體為體內(nèi)血液高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子指標(biāo)之一，是交聯(lián)纖維蛋白的溶解產(chǎn)物。纖維蛋白原可以作為判斷血栓前狀態(tài)、肺組織損傷及炎癥的重要指標(biāo)，是由肝臟合成分泌的一種重要凝血因子，同時(shí)又是一種促進(jìn)血小板活化，利于血栓形成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，受細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6調(diào)節(jié)［19］?；颊哐禾幱诟吣隣顟B(tài)，容易出現(xiàn)肺部微小血栓，導(dǎo)致PH，引起循環(huán)阻力增加，肺動(dòng)脈壓升高，發(fā)展為肺心病［20］。本文統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)BNP最低為14.0 pg/mL，最高為35 000.0 pg/mL，平均值為（942.2±3 030.7）pg/mL；D-二聚體最低為0.1 mg/L，最高為62.0 mg/L，平均值為（1.3±4.7）mg/L；纖維蛋白原濃度最低為1.4 g/L，最高為9.2 g/L，平均值為（3.7±1.2）g/L。BNP平均值無(wú)明顯升高，但是標(biāo)準(zhǔn)差特別大，達(dá)到3 030.7 pg/mL，說(shuō)明各患者的心室功能差異明顯，心力衰竭治療需要區(qū)別對(duì)待；D-二聚體的平均值偏高，纖維蛋白原濃度平均值在正常值范圍高線，說(shuō)明體內(nèi)血液處于高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)，治療本病時(shí)需要注意抗凝，減少肺部微小血栓形成，進(jìn)而減少心力衰竭等并發(fā)癥出現(xiàn)，為中醫(yī)藥活血化瘀治療本病提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

目前診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)是右心導(dǎo)管檢查，是一項(xiàng)有創(chuàng)的檢查，不能廣泛使用。2009年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）和心臟病學(xué)院基金會(huì)（ACCF）推出的《ACCF/AHA肺動(dòng)脈高壓專家共識(shí)》中將心臟多普勒彩超推薦為診斷肺動(dòng)脈高壓的最合適的初始檢查［21］。本文發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈收縮壓最低為35.0 mmHg，最高為75.0 mmHg，平均值為（44.5± 9.6）mmHg。2004年美國(guó)Mayo醫(yī)學(xué)中心登記注冊(cè)的WHO對(duì)肺動(dòng)脈診斷分類(lèi)原則的第一類(lèi)肺動(dòng)脈高壓研究顯示該類(lèi)肺動(dòng)脈高壓5年生存率僅為47.9%［22］。因此，早診斷及時(shí)治療PH，在延緩病程、降低病死率方面尤為重要。

綜上所述，COPD合并PH愈來(lái)愈受到醫(yī)學(xué)界的重視，在診治過(guò)程中，應(yīng)精準(zhǔn)把握，把中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)揮其最大的作用。本文發(fā)現(xiàn)喘息憋氣、咳嗽咳痰、胸悶氣短，是本病最常見(jiàn)的癥狀，辨證論治時(shí)需要抓住痰熱、痰飲、痰瘀的實(shí)證病機(jī)，同時(shí)需要考慮肺脾腎虛損的本虛病機(jī)。中醫(yī)治療本病多從虛、痰、瘀入手，從毒邪致病的病因病機(jī)沒(méi)有得到充分認(rèn)識(shí)，從本文分析發(fā)現(xiàn)纖溶產(chǎn)物、微小血栓、炎性介質(zhì)等過(guò)度釋放，可看成本病形成的“內(nèi)生毒邪”，直接影響著本病的病理變化、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。本文認(rèn)為“毒-瘀”貫穿于本病發(fā)展過(guò)程，是本病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，也是穩(wěn)定期的基礎(chǔ)病理狀態(tài)。因此治療本病時(shí)要重視解毒（炎癥）祛瘀（治本）的治療原則，積極糾正患者氣道阻塞及改善缺氧，重視解毒祛瘀中藥的抗炎作用。本研究不足之處為沒(méi)有設(shè)立試驗(yàn)組及對(duì)照組，只是把COPD合并PH患者的中醫(yī)證型分布情況及主要檢驗(yàn)指標(biāo)的最小值、最大值和平均值呈現(xiàn)出來(lái)進(jìn)行分析，今后應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，診斷、治療及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)立實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組進(jìn)行研究，從而更好的指導(dǎo)臨床。