李福民，廖金鳳，劉偉，陳明懿

610072 成都，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 皮膚性病研究所

近年來(lái)皮膚腫瘤的發(fā)生明顯增加，其中頭面部的腫瘤更為常見(jiàn)，對(duì)大眾的身體健康危害顯著[1-2]。鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)的發(fā)病率僅次于基底細(xì)胞癌，多發(fā)生于老年群體且早期就可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)人體健康造成嚴(yán)重影響。目前,臨床上治療的方法有手術(shù)、電灼、激光、放療等。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(ALA-PDT) 能選擇性作用于增生活躍的腫瘤細(xì)胞，成為近些年來(lái)倍受重視的一種新型腫瘤治療方法[3-5]。但隨著臨床應(yīng)用的深入，人們發(fā)現(xiàn)光動(dòng)力療法在臨床治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌的過(guò)程中對(duì)皮膚的局部刺激較明顯，患者可出現(xiàn)灼熱、疼痛或紅腫，甚至發(fā)生明顯的表皮糜爛以及局部皮膚色素增加等不良反應(yīng)，嚴(yán)重限制了ALA-PDT用于臨床治療鱗狀細(xì)胞癌[6-7]。本研究在傳統(tǒng)光動(dòng)力療法的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性地采用了激光光纖介入皮損組織，使得光纖內(nèi)照射ALA-光動(dòng)力療法(OFI-ALA-PDT)能準(zhǔn)確將光線導(dǎo)入到目標(biāo)部位，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行靶向治療。我科門(mén)診在2013 年10月至2017年2月收治48例皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者，分別采用OFI-ALA-PDT 及ALA-PDT進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)告臨床療效和不良反應(yīng)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集我院2013年10月～2017年2月診治的48例皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者作為研究對(duì)象，通過(guò)臨床和組織病理檢査確診為皮膚鱗狀細(xì)胞癌，排除有光過(guò)敏史或近期服用光敏性藥物及腫瘤轉(zhuǎn)移、伴有嚴(yán)重心、肝、腎等內(nèi)臟疾病的患者。采用抽簽法隨機(jī)分為光纖內(nèi)照射組(實(shí)驗(yàn)組)或傳統(tǒng)外照射組(對(duì)照組)。本研究獲得四川省人民醫(yī)院·四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。兩組之間性別、年齡、病程、腫瘤面積和病理分級(jí)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1兩組患者的病理分級(jí)和一般情況比較

Table 1. Comparison of pathological grading and general information between two groups

VariablesExperimental group ( OFI-ALA-PDT)Control group (ALA-PDT)χ2/tPAverage age (χ±s,year)56.42±5.8458.75±6.62-1.300.53Sex Male13120.080.77 Female1112Average course (χ±s,m)15.38± 5.0314.95 ±4.740.030.60Average area (χ±s,cm2)2.14± 0.652.43 ±0.730.050.75Pathological grading Highly differentiated14170.910.64 Moderately differentiated86 Poorly differentiated21

1. 2 方法

1.2.1 儀器和設(shè)備 ①激光光纖設(shè)備: 光纖耦合醫(yī)用激光源 : 波長(zhǎng)( 633 ± 3nm) 紅光，輸出功率密度5mW/cm2; 半導(dǎo)體激光醫(yī)用光纖，武漢博激世紀(jì)有限公司，型號(hào)GA-200-1；②傳統(tǒng)外照射設(shè)備: 光福7 號(hào)LED 高能紅光治療儀，武漢光福生物有限公司，型號(hào)GF-RB200-A 型；③激光功率計(jì)，長(zhǎng)春飛秒激光有限公司，型號(hào)VLP-2000-200mW。主要實(shí)驗(yàn)試劑和材料: 5-氨基酮戊酸(ALA)，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥有限公司，避光保存[8]。

治療時(shí)兩組病例先用20%ALA溶液紗布局部濕敷腫瘤表面，且用塑料薄膜封包3h，然后實(shí)驗(yàn)組病例用光纖插入目標(biāo)組織內(nèi)，進(jìn)行激光組織內(nèi)照射，功率維持在5mW/cm2(見(jiàn)圖1A、圖1B)；對(duì)照組病例用傳統(tǒng)紅光治療儀照射，功率密度維持在5mW/cm2(見(jiàn)圖1C、圖1D)。采用激光功率計(jì)測(cè)量功率密度。每組照射時(shí)間均為20分鐘，7～10天治療1次，治療次數(shù)4～6 次。

1.2.2 療效觀察 采用Dougherty報(bào)道的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察：皮損面積總和的縮小百分率[9]。

完全緩解(complete remission,CR)：病灶消失，局部或遺留色素沉著或減退，組織學(xué)檢查無(wú)病理改變；部分緩解(partial remission,PR)：皮損縮小>50%；無(wú)效：皮損縮小<50% 或無(wú)明顯改變。有效率以完全緩解加部分緩解來(lái)計(jì)算。

1.2.3 隨訪 所有治療病例每月復(fù)查1次，經(jīng)6～24個(gè)月(平均12個(gè)月) 的隨訪。在原發(fā)腫瘤部位出現(xiàn)新發(fā)增生物，然后病理檢查確診為復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

48例患者經(jīng)過(guò)4～6次OFI-ALA-PDT 和ALA-PDT 治療,實(shí)驗(yàn)組病例平均照射累計(jì)劑量為29.84J/cm2，對(duì)照組病例平均照射累計(jì)劑量為31.25 J/cm2，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)隨訪實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)2例，對(duì)照組復(fù)發(fā)4例，兩者復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。實(shí)驗(yàn)組21例完全緩解(高分化14例，中分化7例)，2例為部分緩解(中分化1例,低分化1例)，1例無(wú)效(低分化1例)。對(duì)照組14例完全緩解( 高分化13例，中分化1例)，7例為部分緩解(高分化4例，中分化3例)，3例無(wú)效(中分化2例，低分化1例)(表3)。實(shí)驗(yàn)組其中1例高分化患者治療前皮損(圖2A)經(jīng)OFI-ALA-PDT治療6次后完全緩解，隨訪10月后無(wú)復(fù)發(fā)(圖2B)。

圖1實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的光動(dòng)力治療照片

Figure 1. Photodynamic therapy in experimental group and control group

A: Experimental group B: Experimental group C: Control group D: Control group

表2兩組患者臨床療效和復(fù)發(fā)率比較

Table 2. Comparison of clinical efficacy and recurrence rate between the two groups

GroupNumberCom-plete remis-sionPartial remis-sionInvalidEfficiency rate(%)ZPRecur-renceRecurrencerate(%)X2PExperimental group24212195.833-2.2130.02728.3331.00.296Control group24147387.500416.66691

表3兩組患者不同病理分級(jí)的療效

Table 3. Effect of two groups with different pathological grades

GroupHighly differentiated (%)Moderately differentiated (%)Poorly differentiated (%)Complete remissionPartial remissionInvalidComplete remissionPartial remissionInvalidComplete remissionPartial remissionInvalidExperimental group1000087.512.5005050Control group76.523.5016.75033.300100

圖2實(shí)驗(yàn)組光動(dòng)力治療前后的患者臨床表現(xiàn)

Figure 2. Clinical manifestation of patients in experimental group before and after photodynamic therapy. A: Experimental group before therapy; B: Experimental group after therapy

2.2 不良反應(yīng)

在治療過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)組中2例患者自覺(jué)治療過(guò)程中出現(xiàn)灼熱、刺痛感，局部出現(xiàn)紅斑、水皰、色素沉著，發(fā)生率為8.33%。對(duì)照組8例患者出現(xiàn)類似情況，未給予特殊處理，持續(xù)2～4天自行消退，發(fā)生率為33.33%。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.547，P<0.05)。在治愈的患者中，大部分腫瘤部位外觀表現(xiàn)較好，可見(jiàn)皮紋以及輕度的色素增加，瘢痕不明顯。所有患者的主要系統(tǒng)檢查未出現(xiàn)明顯異常。

3 討 論

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)了很多新的皮膚腫瘤治療手段，其中研究熱點(diǎn)有紫外線光療、光動(dòng)力療法和莫氏顯微切除法等，并取得了明顯的臨床應(yīng)用效果。如何能在眾多治療方案中找到適合的治療方式，需要綜合考慮腫瘤發(fā)生的部位、患者對(duì)外觀美容的要求以及身體基本情況和經(jīng)濟(jì)狀況等[10-11]。莫氏顯微外科手術(shù)能為所有非黑色素瘤性皮膚癌提供最高的治愈率，但治療成本很高，通常僅用于治療某些復(fù)發(fā)率高的皮膚腫瘤[12-13]。Kennedy在1990年將ALA-PDT應(yīng)用于皮膚疾病治療，此后ALA-PDT治療皮膚腫瘤疾病取得了很大的進(jìn)展。ALA-PDT療法的原理是利用一定波長(zhǎng)的光刺激體內(nèi)或者體外的光敏劑，從而激活光動(dòng)力反應(yīng)產(chǎn)生活性氧分子和氧自由基，其中主要是單態(tài)氧，從而讓靶組織發(fā)生細(xì)胞壞死或凋亡，殺死病變組織,并使得正常的組織得到修復(fù)[14-15]。ALA-PDT最主要的優(yōu)勢(shì)是能夠選擇性滅活腫瘤細(xì)胞，而對(duì)腫瘤組織附近的正常細(xì)胞沒(méi)有明顯刺激[16-17]，而且ALA-PDT治療區(qū)域的皮膚在再生修復(fù)過(guò)程中不產(chǎn)生瘢痕，因此明顯減少了對(duì)患者外觀美容的影響[18]。

但光動(dòng)力治療也可能出現(xiàn)某些副作用，比如灼熱感、疼痛、瘙癢、紅腫等情況，嚴(yán)重限制了其在臨床的應(yīng)用。為此很多學(xué)者做了大量的研究來(lái)減少其副作用，主要包括在治療后采用防曬、局部冷敷等干預(yù)方法，但效果有限。因此,如何能減少副作用，盡量在患者能承受的范圍內(nèi)做到“高劑量”照射成為本研究的重點(diǎn)突破口。

本實(shí)驗(yàn)采用激光光纖導(dǎo)入內(nèi)照射的方法，精細(xì)化改良將光直接引入到靶位組織內(nèi)照射，明顯區(qū)別于LED光源外照射或者光纖將光源導(dǎo)入腔道對(duì)其內(nèi)表面進(jìn)行外照射等光動(dòng)力方案，很大程度避免了光動(dòng)力療法對(duì)正常皮膚組織的損害，減少了不良反應(yīng)，使治療更精細(xì)更微創(chuàng)。同時(shí)，該方法還降低了表皮層對(duì)光能的衰減，從而顯著減少了光敏劑的使用量，進(jìn)一步減少了不良反應(yīng)。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的完全緩解率為87.5%，有效率95.8%,對(duì)照組的完全緩解率為58.3%，有效率僅為87.5%，這可能是因?yàn)轺[癌的惡性程度較高。兩組有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明OFI-ALA-PAT在療效上優(yōu)于ALA-PAT，尤其對(duì)高分化鱗狀細(xì)胞癌表現(xiàn)更加突出，且兩組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明OFI-ALA-PDT對(duì)正常皮膚組織的影響小于ALA-PDT，患者的耐受性更好。

綜上所述，OFI-ALA-PDT治療高分化鱗癌效果明顯，副作用較輕微，對(duì)中分化鱗癌、低分化鱗癌也有較好的效果，尤其是在部分老年患者和對(duì)容貌外觀很重視的患者中取得了良好的療效。雖然該方法對(duì)部分低分化鱗狀細(xì)胞癌患者的療效欠佳，但可用于術(shù)前縮小腫瘤面積以減小手術(shù)創(chuàng)面。因此，采用OFI-ALA-PDT治療皮膚腫瘤可以取得很好的臨床效果和美觀效果，還能和手術(shù)等治療措施聯(lián)合使用并多次治療。由于本實(shí)驗(yàn)的樣本量還不夠大，腫瘤深度以及腫瘤的大小等因素在實(shí)驗(yàn)分組中沒(méi)有考慮，一定程度上影響了治療方法的評(píng)價(jià)，將在以后的研究工作中進(jìn)行完善。

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