劉兵,尹學(xué)來(lái),陳國(guó)宏,薄海,韓兵2中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院泌尿男科,北京00053中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)外科,北京600

膀胱癌是臨床多發(fā)的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,也是人類十大常見(jiàn)腫瘤之一,發(fā)病率居中國(guó)泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第1位,淺表性膀胱癌占膀胱腫瘤的70%～80%,目前主要采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)進(jìn)行治療[1].臨床中膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)70%,因此通常在術(shù)后輔以膀胱灌注化療預(yù)防其復(fù)發(fā)[2].常用的灌注化療藥物有羥基喜樹(shù)堿、吡柔比星、絲裂霉素、表柔比星、卡介苗等[3].雖然單一藥物灌注如吡柔比星及羥基喜樹(shù)堿可使膀胱癌的復(fù)發(fā)率降為25%～40%,但仍存在部分復(fù)發(fā)病例,長(zhǎng)期單一用藥不可避免地會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)且易產(chǎn)生耐藥性[4].研究表明,膀胱癌的復(fù)發(fā)可能與腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性有關(guān)[5],而藥物聯(lián)合膀胱灌注不僅能夠增強(qiáng)抗癌作用,還能減輕不良反應(yīng).研究發(fā)現(xiàn),中藥對(duì)膀胱癌術(shù)后灌注患者具有明顯的增效減毒作用,可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[6].隨著對(duì)中藥作用機(jī)制研究的深入,中西藥物聯(lián)合治療膀胱癌及預(yù)防其術(shù)后復(fù)發(fā)逐漸受到人們的廣泛關(guān)注.中藥消癥湯是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院泌尿科劉猷枋教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的經(jīng)驗(yàn)方.本文旨在探討中藥消癥湯聯(lián)合羥基喜樹(shù)堿膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果及對(duì)患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的影響,以期為臨床治療提供理論依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下.

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012年1月至2015年2月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院收治的160例行TURBT治療的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者.納入標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)術(shù)后病理活檢和膀胱鏡檢查證實(shí)為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌.排除標(biāo)準(zhǔn)[7]:①合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等器官實(shí)質(zhì)性疾病的患者;②合并糖尿病、造血系統(tǒng)疾病及精神疾病的患者;③合并難以控制的泌尿系統(tǒng)感染的患者;④合并其他惡性腫瘤的患者;⑤不能定期復(fù)查、對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者及過(guò)敏體質(zhì)者.依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將160例患者分為對(duì)照組和觀察組,每組80例.對(duì)照組患者接受羥基喜樹(shù)堿膀胱灌注治療,觀察組患者接受中藥消癥湯聯(lián)合羥基喜樹(shù)堿膀胱灌注治療.兩組患者的基線資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1),具有可比性.本研究經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò),所有患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū).

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受羥基喜樹(shù)堿膀胱灌注治療,將20 mg注射用羥基喜樹(shù)堿以20 ml氯化鈉注射液溶解,患者排盡尿液后經(jīng)導(dǎo)尿管灌注入膀胱內(nèi),并分別于左側(cè)位、右側(cè)位、仰臥位、俯臥位保持30 min,共保持2 h,每周灌注1次,8周后每月灌注1次,至術(shù)后2年.觀察組患者在羥基喜樹(shù)堿膀胱灌注治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服中藥消癥湯水煎劑,具體方藥組成:薏苡仁30 g,黃芪20 g,白花蛇舌草15 g,黃精15 g,豬苓15 g,土貝母9 g,莪術(shù)9 g.便秘者加麻仁10 g、大黃6 g(后下);失眠者加夜交藤15 g、遠(yuǎn)志9 g;惡心者加砂仁10 g、陳皮9 g;尿頻尿急者加冬葵子15 g、川牛膝15 g;尿血者加白茅根15 g、小薊15 g、三七3 g(沖服)[8].每日水煎服1次,至術(shù)后2年.

1.3 觀察指標(biāo)

分別于灌注前和灌注治療后3、6、12個(gè)月采集患者清晨空腹靜脈血6 ml,3000 r/min離心10 min,收集血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)血清VEGF水平.兩組患者灌注治療后均定期進(jìn)行血、尿常規(guī)和肝、腎功能檢查,詳細(xì)記錄每次灌注時(shí)和灌注后患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況.術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次膀胱鏡,第2年每6個(gè)月復(fù)查1次膀胱鏡,膀胱鏡檢查時(shí)若發(fā)現(xiàn)可疑病變即對(duì)可疑組織進(jìn)行隨機(jī)黏膜活檢或病理活檢以明確是否為膀胱癌復(fù)發(fā),并對(duì)復(fù)發(fā)率進(jìn)行統(tǒng)計(jì).

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)-數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析.計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn).以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 血清VEGF水平的比較

灌注前和灌注后3個(gè)月,兩組患者的血清VEGF水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05).灌注后6個(gè)月和灌注后12月,觀察組患者的血清VEGF水平均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).(表2)

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療過(guò)程中兩組患者均發(fā)生不同程度的不良反應(yīng).觀察組患者食欲不振、惡心嘔吐、尿頻尿急、尿常規(guī)異常的發(fā)生率均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者血象異常、血尿、發(fā)熱、肝功能異常和膀胱刺激癥狀的發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05).(表3)

表2 灌注前后兩組患者血清VEGF水平的比較(pg/ml,±s)

表2 灌注前后兩組患者血清VEGF水平的比較(pg/ml,±s)

組別觀察組(n=80)對(duì)照組(n=80)t值P值389.6±107.3 399.1±95.5 0.592 0.555 344.3±129.8 379.2±135.5 1.664 0.098 349.8±111.4 389.3±101.7 2.342 0.020 308.1±155.5 358.5±162.7 2.002 0.047灌注前 灌注后3個(gè)月灌注后6個(gè)月灌注后12個(gè)月

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.3 術(shù)后復(fù)發(fā)率的比較

兩組患者術(shù)后半年和術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組患者術(shù)后1.5年和術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率分別為6.25%和3.75%,分別低于對(duì)照組的16.25%和12.50%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).(表4)

表4 術(shù)后兩組患者膀胱癌復(fù)發(fā)率的比較[n(%)]

3 討論

研究表明,非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌占初發(fā)膀胱腫瘤的70%,具有向膀胱腔內(nèi)生長(zhǎng)、浸潤(rùn)能力強(qiáng)、惡性程度高、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)[9].臨床主要以復(fù)發(fā)率作為判斷膀胱癌預(yù)后的主要指標(biāo),其復(fù)發(fā)與多種因素有關(guān),包括腫瘤耐藥性、膀胱固有層內(nèi)豐富的血管和淋巴管、手術(shù)切除的深度和范圍、腫瘤殘留、機(jī)體的免疫狀態(tài)等[10-11].因此,如何有效治療膀胱癌并預(yù)防其復(fù)發(fā)具有十分重要的意義.目前,膀胱內(nèi)灌注是預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的主要手段,可使膀胱上皮達(dá)到有效的藥物濃度,防止腫瘤浸潤(rùn),消除殘余病灶,可以有效降低因腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散而引起的復(fù)發(fā),對(duì)降低腫瘤的復(fù)發(fā)率具有重要意義,[12-13].

膀胱內(nèi)灌注的化療藥物種類較多,研究發(fā)現(xiàn),羥基喜樹(shù)堿基本不被膀胱黏膜吸收,能夠作用于DNA合成期,對(duì)腫瘤的發(fā)展具有抑制作用,不良反應(yīng)相對(duì)較小,且患者的復(fù)發(fā)率較低,優(yōu)于絲裂霉素和卡介苗的預(yù)防效果[14-15].中藥具有增強(qiáng)化療藥物療效和機(jī)體免疫功能的作用,目前,中西醫(yī)結(jié)合治療是中國(guó)腫瘤綜合治療的研究熱點(diǎn).本研究對(duì)羥基喜樹(shù)堿膀胱灌注(對(duì)照組)和消癥湯聯(lián)合羥基喜樹(shù)堿膀胱灌注(觀察組)預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果進(jìn)行探究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組患者術(shù)后1.5年和術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率分別為6.25%和3.75%,分別低于對(duì)照組的16.25%和12.50%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且隨著時(shí)間的推移,觀察組患者的復(fù)發(fā)率逐漸降低.

長(zhǎng)時(shí)間膀胱灌注化療會(huì)不可避免地引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng).本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為食欲不振、惡心嘔吐、血常規(guī)異常、血尿、發(fā)熱、尿頻尿急、尿常規(guī)異常、肝功能異常和膀胱刺激癥狀.藥理試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),消癥湯具有抑制腫瘤生成、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、減少化療藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)等作用[16].本研究結(jié)果表明,中藥消癥湯聯(lián)合羥基喜樹(shù)堿膀胱灌注能夠降低食欲不振、惡心嘔吐、尿頻尿急和尿常規(guī)異常的發(fā)生率,在一定程度上提高了患者的生活質(zhì)量.VEGF具有高度特異性,能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血管生成[17],在膀胱腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用,其與腫瘤復(fù)發(fā)具有一定的關(guān)系.因此,通過(guò)檢測(cè)VEGF水平可以判斷腫瘤的轉(zhuǎn)移情況及治療效果[18-19].本研究對(duì)治療前后兩組患者的血清VEGF水平進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示,灌注后兩組患者的血清VEGF水平均呈下降趨勢(shì),灌注后6個(gè)月和灌注后12個(gè)月,觀察組患者的血清VEGF水平均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).說(shuō)明中西藥聯(lián)合能夠降低膀胱癌術(shù)后患者的血清VEGF水平,有利于減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移.

綜上所述,中藥消癥湯聯(lián)合羥基喜樹(shù)堿膀胱灌注治療膀胱癌對(duì)減少化療過(guò)程中的不良反應(yīng)具有重要作用,且可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,其作用機(jī)制可能與血清VEGF水平的降低有關(guān).中藥消癥湯聯(lián)合羥基喜樹(shù)堿膀胱灌注治療膀胱癌值得臨床推廣,消癥湯的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究.