盧樂　　毛皓愉　　孫霞

[摘要] 目的 探討2型糖尿病者25-羥維生素D3[25（OH）D3]水平與下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變（LEAD）的相關(guān)性。方法 選擇2017年7～12月在我院住院的2型糖尿病患者共120例，按有無下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變將患者分為兩組，LEAD組（66例）和非LEAD組（54例），測(cè)定總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、25（OH）D3，比較兩組間指標(biāo)的差異，并分析LEAD的影響因素。 結(jié)果 LEAD組與非LEAD組相比，有較大的年齡、較長(zhǎng)的糖尿病病程、較高的吸煙率、SBP、HbA1c、LDL-C和CRP，而25（OH）D3水平明顯降低（P<0.05）。二分類Logistic回歸分析顯示，病程、HbA1c及25（OH）D3水平是2型糖尿病患者LEAD患病危險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 在2型糖尿病患者中，低25（OH）D3水平與LEAD的發(fā)生有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病；25-羥維生素D3；下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變；維生素D

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）17-0038-04

Study on the correlation between 25-hydroxyvitamin D3 and lower extremity arterial disease in patients with type 2 diabetes

LU Le MAO Haoyu SUN Xia

Department of Endocrinology， the Central Hospital of Lishui City in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between the level of 25-hydroxyvitamin D3[25（OH）D3] and lower extremity arterial disease（LEAD）. Methods 120 patients with type 2 diabetes in the inpatient department of our hospital from July to December 2017 were selected and divided into group LEAD（66 patients） and group non-LEAD（54 patients） according to the occurrence of LEAD. The levels of total cholesterol（TC）， triglyceride（TG）， high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）， low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）， glycosylated hemoglobin（HbA1c）， C-reaction protein（CRP） and 25（OH）D3 were assessed. The differences of indicators between two groups were compared and the influence factors of LEAD were analyzed. Results Compared with group non-LEAD， patients in group LEAD aged older， were with longer course of diabetes and higher smoking rate（P<0.05）. The levels of SBP， HbA1c， LDL-C and CRP in group LEAD were significantly higher while the level of 25（OH）D3 was lower than group non-LEAD（P<0.05）. The results of binary logistic regression showed the course of diabetes， the course of diabetes， levels of HbA1c and 25（OH）D3 were the independent risk factors of increasing risk of LEAD in patients with type 2 diabetes. Conclusion In patients with type 2 diabetes， low level of 25（OH）D3 is related with the occurrence of LEAD.

[Key words] Type 2 diabetes； 25-hydroxyvitamin D3； Lower extremity arterial disease； Vitamin D

近年來，隨著2型糖尿病患病率的逐年增長(zhǎng)，糖尿病慢性并發(fā)癥的診治越來越受到重視。下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變（lower extremity atherosclerotic disease，LEAD）是2型糖尿病患者常見的慢性大血管并發(fā)癥，在我國(guó)50歲以上糖尿病患者中的患病率為6.9%～23.8%[1]，其可引起糖尿病足、截肢等嚴(yán)重后果，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

維生素D在調(diào)節(jié)鈣磷代謝中起著重要作用，在骨代謝疾病的治療領(lǐng)域具有重要的價(jià)值。近年來研究發(fā)現(xiàn)[2]維生素D還有調(diào)節(jié)糖脂代謝、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫等多種作用，維生素D與糖尿病及慢性并發(fā)癥、心血管疾病、腫瘤等密切相關(guān)[3]，因此，維生素D與糖尿病及大血管并發(fā)癥的相關(guān)性越來越受關(guān)注。25-羥維生素D3[25（OH）D3]是維生素D主要的代謝產(chǎn)物，臨床上通常檢測(cè)血清25（OH）D3水平以評(píng)估患者維生素D的儲(chǔ)存水平。

目前有關(guān)2型糖尿病患者中25（OH）D3與LEAD之間關(guān)系的研究較少，故本研究探討2型糖尿病患者的25（OH）D3水平與LEAD的相關(guān)性，為糖尿病性大血管病變的診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7～12月在麗水市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者共120例，男67例，女53例。所有入選患者均符合1999年WHO的 2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡37～80歲，平均（58.74±10.17）歲，病程0.5～20年，平均（5.88±3.39）年。并按有無下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變將患者分為兩組，LEAD組（66例）和非LEAD組（54例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥、甲狀旁腺疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、感染、骨代謝疾病、急性心腦血管疾病者。入組患者半年內(nèi)未使用性激素、類固醇激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、雙膦酸鹽和維生素D制劑等影響維生素D代謝的藥物。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組的患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 詢問記錄患者的年齡、性別、糖尿病病程、半年內(nèi)的用藥情況、吸煙史等，由專人測(cè)量患者的身高、體重、血壓，并計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），BMI=體重（kg）/身高的平方（m2）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 每位受試者均空腹10 h后于次日清晨抽取靜脈血檢驗(yàn)，采用Olympus 5400 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；以高壓液相法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）；速率散射比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白（CRP）。25（OH）D3的測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法，于清晨空腹采取靜脈血3 mL，離心取血清，采用德國(guó)羅氏2010型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（Roche Elecsys 2010）測(cè)定。

1.2.3 下肢動(dòng)脈超聲檢查 由專人使用LOGIQ500MD彩色多普勒超聲儀對(duì)患者行雙下肢動(dòng)脈超聲檢查?；颊呷⊙雠P位，測(cè)量患者的股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈和足背動(dòng)脈，檢查內(nèi)容包括動(dòng)脈內(nèi)徑、內(nèi)膜厚度、斑塊數(shù)量和大小、血管狹窄程度。有以下任何一種病變均認(rèn)為有LEAD：①動(dòng)脈內(nèi)膜厚度≥1 mm；②單發(fā)、多發(fā)、彌漫性斑塊；③狹窄（>30%）[4]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的資料經(jīng)轉(zhuǎn)換后比較，各計(jì)量資料采用（x±s）表示，兩組間均數(shù)比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析；采用二分類Logistic回歸法分析LEAD的危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

LEAD組與非LEAD組相比，有較大的年齡、較長(zhǎng)的糖尿病病程、較高的吸煙率、SBP、HbA1c、LDL-C和CRP，而25（OH）D3較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組間BMI、DBP、TC、TG、HDL-C比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 下肢動(dòng)脈病變與各指標(biāo)相關(guān)性分析

LEAD與年齡、糖尿病病程、吸煙、SBP、HbA1c、LDL-C、CRP呈正相關(guān)（r分別為0.243、0.234、0.182、0.245、0.216、0.235、0.220，P均<0.05），而與25（OH）D3呈負(fù)相關(guān)（r=-0.459，P<0.01）（表2）。

2.3 2型糖尿病患者LEAD的危險(xiǎn)因素分析

以2型糖尿病患者是否合并LEAD為因變量，以有相關(guān)性的年齡、病程、吸煙、SBP、HbA1c、LDL-C、25（OH）D3、CRP為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，最終顯示病程、HbA1c及25（OH）D3水平是2型糖尿病患者LEAD患病危險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（β值分別為0.208、0.543、-0.125，P<0.05）（表3）。

3 討論

大血管病變是糖尿病患者主要的慢性并發(fā)癥之一，對(duì)糖尿病患者的影響極大，約75%～80%的糖尿病患者死于冠狀動(dòng)脈疾病和腦血管疾病等大血管病變。動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)為大血管壁內(nèi)膜中層逐漸增厚，在管壁上形成粥樣硬化斑塊，逐漸增大增多，最終引起血管管腔狹窄或閉塞。LEAD與冠狀動(dòng)脈疾病和腦血管疾病等大血管病變有相同的發(fā)病機(jī)制，因此臨床上這些血管病變常同時(shí)出現(xiàn)，故LEAD對(duì)糖尿病患者的心、腦血管并發(fā)癥有提示價(jià)值[1]，LEAD可以作為全身動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志。

以往對(duì)糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究主要集中在血脂代謝異常、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、慢性炎癥等，近年有研究報(bào)道2型糖尿病患者的25（OH）D3水平與動(dòng)脈硬化呈負(fù)相關(guān)[5]。

本研究提示在2型糖尿病患者中，LEAD組25（OH）D3濃度明顯低于非LEAD組；相關(guān)分析提示LEAD與年齡、糖尿病病程、吸煙、SBP、HbA1c、LDL-C、CRP呈正相關(guān)，而與25（OH）D3呈負(fù)相關(guān)。以往有許多研究表明[6-8]，年齡、糖尿病病程、吸煙、SBP、HbA1c、LDL-C、CRP與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，在本研究中得到證實(shí)，與以往報(bào)道一致；Logistic回歸分析證實(shí)，低25（OH）D3水平是LEAD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究表明，在2型糖尿病患者中25（OH）D3濃度降低程度與動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度相關(guān)，隨著25（OH）D3濃度水平的逐漸降低，糖尿病患者大血管病變的程度逐漸加重，測(cè)定糖尿病患者的25（OH）D3濃度，可以預(yù)測(cè)該患者的心腦血管等大血管的動(dòng)脈粥樣硬化情況[9]。且測(cè)定25（OH）D3水平在臨床上操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)快捷、可行性強(qiáng)。因此，2型糖尿病患者中高齡、病程長(zhǎng)、血糖控制差、血脂高的患者應(yīng)盡早測(cè)定25（OH）D3、行雙下肢動(dòng)脈彩超檢查以明確是否存在下肢動(dòng)脈粥樣硬化，以及心腦血管粥樣硬化，及時(shí)采取降血糖、調(diào)血脂、抗血小板聚集、補(bǔ)充維生素D等干預(yù)治療，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

近年來，有許多研究[10-12]顯示2型糖尿病患者存在維生素D水平缺乏，而維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能損害、加重胰島素抵抗，加速糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[13]。在一項(xiàng)大規(guī)模的篩查試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與25（OH）D3<37 nmol/L者相比，25（OH）D3≥80 nmoL/L者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%[14]。

國(guó)內(nèi)外的許多研究證實(shí)[15-16]，血清25（OH）D3水平是2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，血清25（OH）D3缺乏與2型糖尿病大血管病變風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。姚維等[17]在一項(xiàng)隨訪5年的研究中證實(shí)，2型糖尿病患者的血清25（OH）D3與冠心病明顯負(fù)相關(guān)，低水平的25（OH）D3是新發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，及時(shí)、足量的活性維生素D治療可減少2型糖尿病患者冠心病的發(fā)病率。維生素D還與2型糖尿病患者的骨質(zhì)疏松、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等慢性并發(fā)癥密切相關(guān)[5]，糖尿病患者的25（OH）D3水平應(yīng)受到重視。糖尿病患者應(yīng)多參加戶外活動(dòng)，增加日照，補(bǔ)充維生素D。

維生素D的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用是通過維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）介導(dǎo)的[18]，VDR分布于全身多處細(xì)胞。胰島β細(xì)胞上也存在VDR，維生素D能促進(jìn)胰島素的分泌，調(diào)節(jié)血糖的代謝，其缺乏可增加糖尿病及代謝綜合征的患病風(fēng)險(xiǎn)。在2型糖尿病患者中維生素D抗動(dòng)脈粥樣硬化的可能機(jī)制如下：VitD可以抑制CRP、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等炎性因子的表達(dá)，能減輕動(dòng)脈壁的慢性炎癥反應(yīng)[19]；維生素D可以調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[20]；可以抑制血管平滑肌的增殖和遷移；能減少氧化修飾的低密度脂蛋白的攝取，抑制血管壁泡沫細(xì)胞的形成，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

綜上所述，本研究證實(shí)在2型糖尿病患者中，低25（OH）D3水平與下肢動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，25（OH）D3缺乏是2型糖尿病患者發(fā)生LEAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2型糖尿病患者應(yīng)積極補(bǔ)充活性維生素D以防治大血管病變。但本研究屬于回顧性分析，存在一定的片面性，期待未來開展更大樣本的前瞻性研究，進(jìn)一步明確維生素D與糖尿病大血管病變等慢性并發(fā)癥的關(guān)系，以期應(yīng)用于臨床能更好地防治糖尿病及其并發(fā)癥。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-498.

[2] Herrmann M，Sullivan DR，Veillard AS，et al.Serum 25-hydroxyvi-tamin D：A predictor of macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2015，38（3）：521-528.

[3] Targher G，Bertolini L，Padovani R，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and carotid artery intima-media thickness among type 2 diabetic patients[J].Clin Endocrinol（Oxf），2006，65（5）：593 -597.

[4] 簡(jiǎn)文豪.顱腦與外周血管超聲診斷學(xué)[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2006：222.

[5] 朱麗穎，寧光.維生素D與2型糖尿病研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2012，32（8）：635-637.

[6] 李雯，周勇，劉雪梅，等.中老年人群頸動(dòng)脈斑塊檢出率及其影響因素[J].中華高血壓雜志，2012，20（3）：232-236.

[7] 王瑋婧，金蔚濤，任紅衛(wèi)，等.非高密度脂蛋白與頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的相關(guān)性研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，19（9）：945-947.

[8] 張萍，郭秀麗，張鵬華.頸動(dòng)脈粥樣硬化與血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（5）：1132-1134.

[9] 劉溯，楊宇紅，曹東華，等.不同水平25羥維生素D與老年糖尿病患者頸動(dòng)脈IMT的相關(guān)性[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（13）：30-32.

[10] Yu JR，Lee SA，Lee JG，et al.Serum vitamin D status and its relationship to metabolic parameters in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Chonnam Med J，2012，48（2）：108-115.

[11] Song Y，Wang L，Pinas AG，et al.Blood 25-hydroxyvitamin D levels and incident type 2 diabetes：A meta-analysis of prospective studies[J].Diabetes Care，2013，36（5）：1422-1428.

[12] 郝帥，郭麗婷，高志紅.2型糖尿病患者維生素D缺乏的調(diào)查分析[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2014，34（3）：153-157.

[13] 劉金霞，項(xiàng)潔，卜瑞芳，等.2型糖尿病患者血清25-羥維生素D濃度與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系[J].中華心血管雜志，2012，40（2）：115-119.

[14] Brock KE，Huang WY，F(xiàn)raser DR，et al.Diabetes prevalence is associated with serum 25-hydroxyvitamin D and 1，25-dihydroxyvitamin D in US middle-aged Caucasian men and women：A cross-sectional analysis within the prostate，lung，coloreetal and ovarian cancer screening trial[J].Br J Nutr，2011，106（3）：339-344.

[15] 王艷，陳燕，季黎明，等.不同血清25-羥維生素D水平的2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的變化[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（5）：445-447.

[16] Oh J，Weng S，F(xiàn)elton SK，et al.1，25（OH）2 vitamin D inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cholesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Circulation，2009，120（8）：687-698.

[17] 姚維，張振建，錢進(jìn)，等.血清25-羥維生素D濃度與2型糖尿病并發(fā)冠心病的關(guān)系[J].臨床薈萃，2013，28（1）：7-10.

[18] 馬笑壟，李志臻，秦貴軍，等.25-羥維生素D3、甲狀旁腺激素與 2 型糖尿病動(dòng)脈硬化的相關(guān)性研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（10）：836-839.

[19] Menezes AR，Lamb MC，Lavie CJ，et al.Vitamin D and atherosclerosis[J].Curr Opin Cardiol，2014，29（6）：571-577.

[20] Tomaschitz A，Pilz S，Ritz E，et al.Independent association between 1，25-dihydroxyvitamin D.25-hydroxyvitamin D and the rennin-angiotensin system：The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health（LURIC） study[J].Clin Chim Acta，2010，411（17-18）：1354-1360.

（收稿日期：2018-03-06）