陶 溪，王忠霞，王 偉

(鹽城工學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 鹽城 224051)

伊馬替尼，4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。伊馬替尼作為治療癌癥的一個(gè)里程碑，它是酪氨酸激酶的抑制劑，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)。 其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。該產(chǎn)品有兩種狀態(tài)：α-多態(tài)，mp.48.5～52℃；β-多態(tài)性，mp.216～217℃。當(dāng)pH值=7.4時(shí) 其呈現(xiàn)為親油性的。

圖1 伊馬替尼堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)和編號Fig.1 Chemical structure and numbering of imatinib base

1 藥物作用機(jī)理

伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑。伊馬替尼的發(fā)現(xiàn)來源于蛋白激酶C(ProteinK，PKC)抑制劑的研究，在篩選苯丙胺類嘧啶類化合物(PAP)時(shí)發(fā)現(xiàn)對PKC有較好的抑制活性。根據(jù)元素結(jié)構(gòu)位置、化學(xué)鍵伸縮振動(dòng)、所形成的空間位阻和構(gòu)象慢慢演變進(jìn)化到一個(gè)最優(yōu)狀態(tài)，如圖2所示。

蛋白質(zhì)的磷酸化主要發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基上，也可發(fā)生在天冬氨酸或組氨酸殘基中。磷酸化的殘基不僅可以調(diào)節(jié)酶活性，還可以產(chǎn)生蛋白質(zhì)特異性吸附位點(diǎn)，因此近年來蛋白激酶，特別是蛋白酪氨酸激酶成為藥物的靶標(biāo)。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，超過50%的基因和基因產(chǎn)物具有癌基因蛋白酪氨酸激酶活性，這將導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)障礙的異常表達(dá)，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，酪氨酸激酶的異常表達(dá)也與腫瘤的生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥性密切相關(guān)。

圖2 伊馬替尼的進(jìn)化演變Fig.2 Historical evolution of Imatinib

反合成分析需要我們確定特定化學(xué)鍵的形成，然后倒退分解。酰胺鍵連接兩個(gè)主要的大合成子。而大合成子又由胍基、吡啶環(huán)、吡嗪加氫等小合成子組成。

圖3 伊馬替尼的合成子Fig.3 Synthons of Imatinib

2 合成路徑

2.1 收斂法，逐次近似法

根據(jù)反向合成分析，一般認(rèn)為主要中間體為N-(2-甲基-5-硝基苯基)- 4 -(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和4 - [(4-甲基-1-哌嗪基)- 甲基]苯甲酰氯。因此，我們將一個(gè)靶分子分解成兩個(gè)分離的子靶分子。對于每一種中間體，我們都可以再細(xì)分到原料反應(yīng)物。然后，本文從起始材料進(jìn)行合成。以下反應(yīng)的每個(gè)步驟產(chǎn)率均超過82.0%。

圖4 伊馬替尼的中間體Fig.4 Intermediates

2.1.1 中間體1的合成

Step1：首先發(fā)生格式反應(yīng)，在酸性條件下，3-氰基吡啶與甲基溴化鎂反應(yīng)。然后經(jīng)過一系列反應(yīng)形成N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)。最后，進(jìn)行胍環(huán)化反應(yīng)，即胍類化合物的共振結(jié)構(gòu)經(jīng)過親核過程，最終形成嘧啶環(huán)。

Step2：對硝基甲苯在溴和鐵的作用下，發(fā)生芳環(huán)反應(yīng)。由于間位基團(tuán)(-NO2)和對位組(-CH3)的存在，發(fā)生了取代反應(yīng)，生成了2-溴硝基甲苯。再進(jìn)行“Ullmann型”反應(yīng)，即與Cu發(fā)生氧化加成反應(yīng)。

Step3：上述兩步反應(yīng)的產(chǎn)物作為反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)可能涉及形成一個(gè)有機(jī)化合物(RCuX)，它與其他芳基反應(yīng)物發(fā)生親核芳香取代反應(yīng)，也可能存在替代機(jī)制如σ鍵的易位。其最佳反應(yīng)條件為：CuI為催化劑，N，N'-二甲基乙二胺為配體，KI為促進(jìn)劑，K2CO3為堿，在100℃的二氧六環(huán)中反應(yīng)20 h。

Step4：硝基的還原，在水合肼，三氯化鐵，甲醇的作用下將硝基還原成胺基。水合肼的還原作用比硼氫化鈉強(qiáng)，條件卻很溫和。硼氫化鈉通常由醛和酮處理。實(shí)際上，SnCl2和HCl更適合于還原硝基芳香化合物。水合肼和FeCl3可以還原任何形式的芳香硝基，如硝基苯，亞硝基苯，N-羥基苯胺等。

2.1.2 中間體2的合成

4-羥甲基苯甲酸在氧化亞砜，二氯甲烷的作用下羥基被取代為氯，稱為氯取代反應(yīng)在經(jīng)過?；腿〈磻?yīng)，得到中間體2。由于對位甲基的作用，很容易發(fā)生反應(yīng)，它向氨基提供電子。

2.2 其他方法

還有其他一些方法，例如“捕獲反應(yīng)釋放法”和微波輔助固相合成法。它的共同特點(diǎn)是借助于一固定相。同時(shí)，快速，高產(chǎn)和方便是它們的優(yōu)勢。

3 結(jié)論

總之，盡管許多文獻(xiàn)報(bào)道了合成伊馬替尼合成途徑和方法，但通常認(rèn)為一種簡便的合成方法是最重要的方法。 成熟的合成路徑與方法已經(jīng)被嘗試，并且許多有用的經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)投入到大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)中。 這種方法的關(guān)鍵是中間體1和2的合成。在此，不對稱合成有著基礎(chǔ)性的作用，開發(fā)低毒性原料也將繼續(xù)成為熱點(diǎn)。 此外，其他合成方法提供了不同的選擇。幸運(yùn)的是，推測了一些假設(shè)和推論。