肖 飛 張 宇 張玉杰 張春霞 鐘 華 徐旭東 盛 盼 裴學軍 趙 剛 李和林

(1 健民藥業(yè)集團股份有限公司藥物研究院,武漢,430052; 2 上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)院外二科,上海,200071; 3 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院普通外科,北京,102600; 4 北京市順義區(qū)醫(yī)院乳腺甲狀腺科,北京,101300; 5 清華大學附屬華信醫(yī)院普外科,北京,100016; 6 武漢市第五醫(yī)院腫瘤綜合科，武漢430050; 7 武漢市東西湖人民醫(yī)院乳腺甲狀腺科,武漢,430040; 8 中國中藥協會中藥藥物經濟學專業(yè)委員會,北京,100101)

乳腺增生病是一種由內分泌功能紊亂而導致的乳腺導管上皮細胞和間質纖維組織進行性增生的乳房病。由于此病組織形態(tài)變化的復雜多樣性,所以在組織病理學上的分類迄今尚未統(tǒng)一,但在整體本質的認識上漸趨一致[1]。乳腺增生是女性常見病、多發(fā)病之一,其發(fā)病率占乳腺疾病的首位,有調查顯示近些年來該病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢,患者年齡越來越低齡化。據介紹,70%～80%的女性有不同程度的乳腺增生。近年該病在育齡期婦女檢出率是15%～22.41%,在乳腺疾病普查中占93.72%,在乳腺?？崎T診占50%～70%[2]。

乳腺增生病本質上是一種由于乳腺生理性增生與復舊不全而造成的乳腺組織正常結構紊亂。臨床表現為乳房周期性疼痛并可觸及有觸痛腫塊存在的乳腺良性疾病,但乳腺增生病屬于乳腺癌的癌前病變[3]。乳腺增生病因其病理形態(tài)多樣,命名尚不統(tǒng)一。國外多稱乳腺纖維乳腺癥,國內多稱乳腺小葉增生癥,而WHO統(tǒng)稱其為良性乳腺結構不良[1,4]。乳腺增生病的治療可以分為西醫(yī)治療、中醫(yī)治療和物理治療[5-7],我國國內通常采用中醫(yī)的治療方法,但由于其發(fā)病機制尚未完全明了,至今尚無特效療法[3]。

小金膠囊(0.35 g/粒)是在經典名方小金丹的基礎上結合現代制劑技術而開發(fā)的中藥品種,處方收載于清代王洪緒所著《外科證治全生集》,處方組成為人工麝香、木鱉子(去殼去油)、制草烏、楓香脂、乳香(制)、沒藥(制)、五靈脂(醋炒)、當歸(酒炒)、地龍、香墨等。臨床上用于治療甲狀腺結節(jié)、乳腺增生等疾病,療效確切[8-10]。目前,關于該產品治療乳腺增生病的藥物經濟學研究尚無報道,本研究擬采用前瞻性真實世界研究方法,通過藥物經濟學最小成本、成本-效果、成本-效用等分析方法,評價小金膠囊(0.35 g/粒)不同劑量之間以及不同劑量與對照藥之間的經濟性,從經濟學角度評價其臨床應用價值,為臨床實際提供合理用藥指導[11]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隊列研究設計,選取2014年5月至2016年8月全國各地14家醫(yī)院參加本研究,包括:中山大學附屬第一醫(yī)院、中山大學附屬腫瘤醫(yī)院、山東省中醫(yī)院、上海市中醫(yī)院、武漢市中醫(yī)院、華北石油管理局總醫(yī)院、北京華信醫(yī)院等三級甲等醫(yī)院。共收集患者604例,首次超聲缺失4例,未進行第二次超聲觀測,故排除,共納入分析患者600例,其中小金膠囊隊列共498例、小金丸隊列共102例。由于2組患者基線指標存在實驗組對照度不均衡的情況,與試驗對象特征分散、非隨機化有關,因此需尋找特征變量,進行分層分析。通過與本疾病有關的2個重要變量(年齡和生育次數)進行分層。見表1。

表1 研究分層情況

1.2 納入標準 1)臨床診斷為乳腺增生病(診斷標準參照中華中醫(yī)外科學會乳腺病專業(yè)委員會第八次會議通過“乳腺增生病診斷標準”:乳房有不同程度的脹痛、刺痛或隱痛,可發(fā)放射至腋下、肩背部,可與月經、情緒變化有相關性,連續(xù)3個月或間斷疼痛3～6個月不緩解;一側或兩側乳房發(fā)生單個或多個大小不等、形態(tài)多樣的腫塊,腫塊可分散于整個乳房,與周圍組織界限不清,與皮膚或深部組織不粘連,推之可動,可有觸痛,可隨情緒及月經周期的變化而消長,部分患者乳頭可有溢液或瘙癢);2)年齡18～65歲女性;3)服用觀察藥品時間不少于1個月經周期。

1.3 排除標準 1)外生理性乳痛及妊娠期、哺乳期藥物引起的乳腺異常;2)疑惡性病變者,或經鉬靶X線、活檢、病理報告除外惡性腫瘤;3)月經不調以月經周期不確定為表現者;4)治療時間有1個月經周期,但是沒有嚴格按照說明書用藥者。

1.4 研究方法 本研究采用流行病學前瞻性真實世界隊列研究:從研究前統(tǒng)一約定的同一時點開始,在樣本醫(yī)院中,研究者選擇小金膠囊或小金丸治療的,全部符合入排標準的乳腺增生患者,以周為單位競爭性入組,每周末統(tǒng)計并通知各中心截至當時的納入情況。本研究計劃共納入600個病例,其中小金膠囊隊列納入前500例,小金丸隊列納入前100例,并進行為期3個月的隨訪調查。調查從納入開始,采用調查表的方法,收集患者成本、效果、效用數據,包括疼痛評分、增生癥狀評分、增生縮小等結果(基線時和用藥后)。調查隨訪時限為3個月。接受小金膠囊治療的進入小金膠囊隊列,限使用健民藥業(yè)集團股份有限公司(國藥準字Z10970132)生產的小金膠囊;接受小金丸治療的進入小金丸隊列,限使用:北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠(國藥準字Z11020677)或成都永康制藥有限公司(國藥準字Z20013119)生產的小金丸。

1.5 治療成本與測算 本研究的成本計算包括直接成本和間接成本,其中,直接成本包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本為治療方案所耗費的醫(yī)療資源,主要包括醫(yī)生的時間、診療費、治療費、藥費、檢查費、住院費、手術費、護理費、監(jiān)護費、材料費和其他保健成本等。直接醫(yī)療成本通過收集患者觀察期間治療費用獲取。直接非醫(yī)療成本為患者因尋求醫(yī)療服務而直接消耗的醫(yī)療資源以外的資源,主要包括交通費、食宿費、營養(yǎng)費等。本研究中的直接非醫(yī)療費用通過對患者或患者家屬調查獲得。間接成本為因疾病造成的患者和其家庭的勞動時間及生產率損失,主要包括患者及其家屬的休學、休工、早亡等所造成的工資損失等。本研究的間接成本通過調查患者休學、休工時間,根據人力資本法進行測算。

1.6 效用指標 本研究的效用指標采用質量調整生命年(QALYs)來測量受試者在隨訪期間生命質量的改善情況,并應用普適量表-歐洲五維健康量表EQ-5D獲得的效用來計算QALYs,以評價各干預措施的療效[12]。QALYs=健康改進的生命質量效用值×健康改進維持時間×改進例數。

1.7 療效判定標準 根據小金膠囊治療乳腺增生病的特點及目標,確定兩項主要療效評價指標:疼痛分級和增生體積縮小療效分級。疼痛分級:0級:無觸壓痛,無自發(fā)痛;1級:觸壓痛,無自發(fā)痛;2級:自發(fā)痛,以經前為主,呈陣發(fā)性;3級:自發(fā)痛,呈持續(xù)性,不影響生活;4級:自發(fā)痛,呈持續(xù)性,放射至腋下、肩背部,影響生活。增生體積:1級:增生腫塊最大直徑≤2 cm;2級:增生腫塊最大直徑2.1～5 cm;3級:增生腫塊最大直徑>5 cm。療效評價標準:治愈:改善率≥90%;顯效:改善率70%～89%;有效:改善率30%～89%;無效:改善率<30%。有效率:(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.8 經濟性評價方法 本研究采用成本-效果分析和成本-效用分析對小金膠囊及對照藥治療乳腺增生病患者進行藥物經濟學評價,并進行增量分析,計算增量成本-效果比和增量成本-效用比。

1.9 敏感性分析 藥物經濟學評價中常會存在一定的不確定性,故本研究結果需進行敏感性分析,以評價某些不確定的關鍵因素在一定范圍內的估計值是否會影響結論的穩(wěn)定性。本次研究由于試驗周期相對較短,故不考慮貼現率,只對成本、效果和效用指標進行單變量敏感度分析。

1.10 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.3進行統(tǒng)計分析。定量指標以例數、均數、標均差進行統(tǒng)計描述;分類指標的描述使用各類的例數和百分數進行統(tǒng)計描述。根據分析指標的分布,如資料符合正態(tài)分布,采用參數檢驗,如資料不符合正態(tài)分布且經數據轉換仍不符合參數檢驗要求,將采用非參數檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 效果分析 經治療3個月后,4個分層中小金膠囊組和小金丸組的乳房疼痛分級有效率間均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),結果表明:小金膠囊和小金丸在治療乳房疼痛方面總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經治療3個月后,分層1及分層2中小金膠囊組和小金丸組的增生體積縮小有效率間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);分層3中小金膠囊組和小金丸組的增生體積縮小有效率分別為34.21%和15.79%,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0063);分層4中小金膠囊組和小金丸組的增生體積縮小有效率分別為36.49%和0,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0264)。結果顯示,在治療增生體積縮小方面,小金膠囊與小金丸在分層1、2差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),分層3、4差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),小金膠囊的療效更好。增生包塊治愈方面,分層1中小金膠囊組和小金丸組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),分層2、分層3及分層4中小金膠囊組和小金丸組間增生包塊治愈率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),小金膠囊在治愈增生包塊療效方面相對于小金丸具有顯著優(yōu)勢。見表2。

2.2 效用分析 小金膠囊和對照藥各分層的效用值改善情況見表2。結果顯示:在分層1分別為(0.17±0.18)和(0.08±0.14),組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);在分層2分別為(0.18±0.18)和(0.22±0.18),組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);在分層3分別為(0.17±0.18)和(0.21±0.19),組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);在分層4分別為(0.19±0.18)和(0.28±0.17),組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),表明小金膠囊對于30歲以下無生育女性患者的改善效用值較對照組高。

表2 效果及效用分析情況

注:與相應分層中的對照組比較,*P<0.05,**P<0.01

2.3 成本分析 小金膠囊和對照藥治療乳腺增生病的總成本情況。結果顯示,分層1和分層4的總成本小金膠囊組和對照組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其中,分層1小金膠囊總成本較對照組高,而分層4小金膠囊總成本較對照組低。分層2和分層3的總成本組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各分層總成本情況元)

注:與相應分層中的對照組比較,*P<0.05

2.4 成本-效果分析 小金膠囊與對照藥治療乳腺增生病疼痛癥狀方面的成本-效果比較情況。分層1小金膠囊和小金丸的成本效果比分別為65.02和22.51,增量成本效果比為4481.81;分層2小金膠囊和小金丸的成本效果比為38.92和43.18,增量成本效果比為7.9,低于小金膠囊的成本效果比,表明增加的成本是值得的,增量分析角度小金膠囊為優(yōu)勢方案;分層3小金膠囊和小金丸的成本效果比為50.34和43.16,增量成本效果比為1 058.8;分層4小金膠囊和小金丸的成本效果比為49.63和59.38,增量成本效果比為681.30,表明比較于小金膠囊,小金丸疼痛癥狀每改善一個百分比,則需多花費681.30元。因此,小金膠囊在分層2和分層4為經濟性優(yōu)勢方案。見表4。

小金膠囊與對照藥治療乳腺增生病增生體積縮小方面的成本-效果比較情況。分層1小金膠囊和小金丸的成本效果比為153.98和33.75,小金丸的成本稍低;分層2小金膠囊和小金丸的成本效果比為72.28和107.96,增量成本效果比為5.1,低于小金丸的成本效果比,增加的成本是值得的,小金膠囊為優(yōu)勢方案;分層3小金膠囊和小金丸的成本效果比為104.01和191.83,增量成本效果比為28.7,低于小金丸成本效果比,增加的成本是值得的,小金膠囊為優(yōu)勢方案;分層4小金丸的效果為0,缺少樣本量,無法比較,小金膠囊的成本效果比為93.75。因此,小金膠囊在分層2和分層3為經濟性優(yōu)勢方案。見表4。

2.5 成本-效用分析 成本-效用分析結果:分層1中小金膠囊相對于小金丸每多獲得一個QALYs的成本為111 153.24,小于2015年3倍人均GDP(148 053.00元),增加的成本可接受,小金膠囊為優(yōu)勢方案;分層2小金丸獲得每個QALYs的成本為14 020.45元,小金膠囊則為17 568.89元,稍高于對照組;分層3小金丸獲得每個QALYs的成本為14 423.81元,小金膠囊為20 931.76元,高于對照組;分層4小金丸獲得每個QALYs的成本為14 845.71元,小金膠囊為18 005.26元,采用增量分析,小金膠囊相對于小金丸每多獲得一個QALYs的成本為36 790,小于3倍人均GDP,增加的成本可接受,小金膠囊為優(yōu)勢方案。見表5。

表4 小金膠囊治療乳腺增生病成本-效果比較

表5 成本-效用比較

2.6 敏感性分析 本次研究對藥品的費用、效果、效用值等主要變量分別做敏感性分析,通過上下浮動10%來觀測敏感性分析對原分析結果的影響,以判斷原分析的穩(wěn)定性。結果發(fā)現,各組敏感性分析均不影響原結論。

3 討論

國內學者認為,單純用西藥治療乳腺增生病,不但療效不確切、復發(fā)率高而且存在不良反應較多的缺點。針對病因學,西醫(yī)采用女性激素拮抗劑治療乳腺增生病的歷史久遠,許多藥物只能緩解或改善疼痛癥狀,卻不能根治乳腺增生后的病理改變[13]。不同研究結果間存在較大的差異,說明了目前西醫(yī)采用女性激素拮抗劑治療乳腺增生病療效的不確切。因為西藥療效不確切,長期使用不良反應多,復發(fā)率高,因此西醫(yī)目前還不是治療乳腺增生病首選治療方法[6,14]。

目前對于乳腺增生癥國內多推崇中藥治療,中醫(yī)學依據其臨床癥狀及體征認為本病屬于“乳癖”的范疇。病因病機主要是氣滯、血淤、痰凝、肝腎虧虛,與肝、胃、沖任等脈有密切關系。疏肝、健脾、利濕、活血是中醫(yī)治療本病的4大要素[15]。近幾年對該病的中醫(yī)藥治療逐漸增多,證明了其療效的穩(wěn)定性。因此,中醫(yī)藥在預防和治療乳腺增生癥方面有著獨特的優(yōu)勢和潛力,隨著研究的深入將來會成為治療乳腺增生癥的主要方法。

小金膠囊用于治療乳腺增生病已在臨床上取得較好的效果,并且不良反應小[16]。本研究從有效性和經濟性角度系統(tǒng)分析了該品種在治療乳腺增生病方面的優(yōu)勢。通過基線數據的分析,對研究對象進行分層,分別予以統(tǒng)計分析。研究結果表明,小金膠囊和小金丸在治療乳腺增生疼痛癥狀方面,療效相當,小金膠囊在生育次數大于1次的女性更具有經濟性,為優(yōu)勢方案。在治療乳腺增生體積縮小方面,小金膠囊在治療>30歲的患者時療效更具有療效優(yōu)勢,對于年齡<30歲并生育次數≥1、年齡>30歲人群中小金膠囊更具有經濟性,為優(yōu)勢方案。小金膠囊在治愈增生包塊療效方面相對于小金丸具有顯著優(yōu)勢。改善生命質量方面,小金膠囊能更好的提高年齡不超過30歲未生育的女性患者人群的健康狀況,小金膠囊為優(yōu)勢方案,更具有經濟性,值得臨床推薦。此外,研究未觀察到小金膠囊的不良反應。