趙智華 李科軍 趙曉彬 馬清敏 王明月

(1 河北省人民醫(yī)院眼科,石家莊,050000; 2 承德市第六醫(yī)院,承德,067200)

糖尿病患者最常見的并發(fā)癥為糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Diabeticretinitis,DR),其早期改變?yōu)榉窃鲋称谔悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病變(Non-proliferativeic Retinopathy,NPDR),會出現(xiàn)眼底小出血點、血管滲出等改變[1]。臨床常用羥苯磺酸鈣治療DR,羥苯磺酸鈣具有降低血小板活性、血液黏滯性以及毛細血管通透性的作用,從而減輕視網(wǎng)膜出血[2]。目前,國內(nèi)外更多的研究表明,羥苯磺酸鈣單獨治療DR并沒有預(yù)期的理想效果,部分NPDR患者視力水平、視覺功能會下降,亦有可能發(fā)展成NPDR[3-4]。干眼是由于淚液質(zhì)或量的異常導(dǎo)致眼部出現(xiàn)不適癥狀的疾病。該病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”“目盲”“雀目”“內(nèi)障”等范疇,古代醫(yī)家在針對此病病機時指出:“三消久之,精氣虛虧,則目無所見”,認為消渴日久,氣血津液虧虛,此外,久病肝腎虧損,陰虛無法上承雙目經(jīng)絡(luò)而致視物模糊,概言之:精血虧虛為其主要病機,因此益氣生血,養(yǎng)精通絡(luò)明目是治療本病的原則。芪明顆粒包含黃芪、葛根、地黃、枸杞子、決明子、茺蔚子、蒲黃、水蛭,是治療DR經(jīng)典中成藥制劑,具有益氣生津、滋養(yǎng)肝腎、通絡(luò)明目,臨床不乏文獻對其療效進行證實,但對其作用機制目前尚無統(tǒng)一定論,基于此,本研究分析了芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療在改善NPDR患者脈絡(luò)膜循環(huán)及干眼中的作用,并對其部分作用機制進行探析,具體情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年4月至2015年11月河北省人民醫(yī)院眼科收治確診的NPDR患者100例,根據(jù)治療方法不同分為對照組(單純使用羥苯磺酸鈣治療)和觀察組(芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療),每組50例,回顧性分析其病例資料進行研究。觀察組中男31例,女19例;平均年齡(58.8±7.5)歲;平均病程(5.1±0.9)年。對照組中男35例,女15例;平均年齡(60.2±7.7)歲;平均病程(5.5±0.6)年,2組患者在年齡、性別、病程等一般資料方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準 1)根據(jù)我國于2000年制定《中國2型糖尿病防治指南》中關(guān)于糖尿病的診斷標準。明確有2型糖尿病病史患者;2)符合我國2014年頒布DR臨床診療指南中關(guān)于NPDR的診斷標準[1]。

1.3 納入標準 1)既往未接受過活血化瘀治療、首次診斷NPDR;2)糖化血紅蛋白<7.5%、良好的血糖控制;3)檢查眼底結(jié)果為DRI～III期。

1.4 排除標準 1)合并肝腎功能不全、嚴重感染的患者;2)合并白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫落、青光眼的患者;3)DRIV～VI期[6-7]。

1.5 脫落與剔除標準 1)正在參加其他臨床試驗的患者;2)取得隨機號,但未接受全部療程治療的患者;3)不符合納入標準被誤入的患者;4)研究過程中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或出現(xiàn)病情惡化,需采取緊急措施者。

1.6 治療方法 對照組患者接受單純的西藥治療,予羥苯磺酸鈣(西安利君制藥有限責(zé)任公司,國藥準字H20000713)0.5 g/次,口服,3次/d,治療時間為4個月。觀察組患者接受芪明顆粒(浙江萬晟藥業(yè)，國藥準字Z20090036)聯(lián)合羥苯磺酸鈣(西安利君制藥有限責(zé)任公司,國藥準字H20000713)治療,予芪明顆粒4.5 g/次,口服,羥苯磺酸鈣0.5 g/次,口服,均為3次/d。2組患者均接受為期2個月的治療。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)證候評分量表 對患者常見癥狀進行量化評分,每個癥狀均有4項備選結(jié)果,根據(jù)患者實際情況勾選其中一個,并記錄相應(yīng)的分值?？偡?0分,根據(jù)得分情況進行程度分級,具體如下:輕度:7～14分;中度:15～22分;重度≥23分。

1.7.2 分子生物學(xué)因子 測定血清纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、組織因子(TF)、色素上皮衍生因子(PEDG)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。同樣進行2個月的治療后,2組患者都需采集10 mL空腹外周靜脈血進行分析。靜置患者的外周靜脈血30～45 min后放置在離心機中離心,速度為3 000 r/min,時間為10 min,最后分離血清。測定纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸血清指標的含量采用的檢測儀為L-8800氨基酸譜自動檢測儀,所使用的試劑為配套的試劑[8];測定TF、PEDG、IGF-1、VEGF采用酶標儀,所使用的配套試劑盒為酶聯(lián)免疫吸附試劑盒。

1.8 療效判定標準 以患者眼部癥狀為療效判定標準,具體如下:顯效:經(jīng)過治療后灼燒感、干澀感消失;有效:治療后灼燒感、干澀感減輕;無效:治療后癥狀無好轉(zhuǎn)甚至惡化[9]。有效率=(治療有效+治療顯效)/總例數(shù)×100.0%。

2 結(jié)果

2.1 芪明顆?？山档蚇PDR患者中醫(yī)證候積分 治療后2組患者中醫(yī)證候積分均有所下降,其中觀察組下降的趨勢更為明顯(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分變化分)

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表2 2組的血清細胞因子含量

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

2.2 2組的血清細胞因子含量比較 進行2個月的治療后,對照組血清內(nèi)TF、IGF-1,VEGF含量均顯著高于觀察組,而PEDF含量明顯低于觀察組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 血清中相關(guān)氨基酸的含量 進行2個月的治療后,對照組血清纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸的含量均顯著高于觀察組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清支鏈氨基酸含量

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

2.4 2組療效比較 觀察組臨床總有效率92%,與對照組78%比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。如表4。

表4 2組臨床有效率比較

3 討論

2型糖尿病患者最常見的并發(fā)癥為DR,其早期改變?yōu)镹PDR,會出現(xiàn)各種眼部不適、小出血點等不良癥狀。在持續(xù)高糖高脂的生理條件下,機體會形成微血管瘤,同時會出現(xiàn)毛細血管的閉塞以及血-視網(wǎng)膜屏障的損傷破壞,在病變的基礎(chǔ)上形成新生血管,從而導(dǎo)致纖維增生,最終發(fā)展為干眼、失明以及視網(wǎng)膜脫離等疾病,這是非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的基本病理改變[9-11]。干眼癥,也稱干性角結(jié)膜炎,是由于淚液質(zhì)或量的異常減少導(dǎo)致眼部出現(xiàn)不適癥狀的疾病。如今,大多數(shù)人雙眼長期處于干燥的狀態(tài),抑或長時間面對手機、電視、電腦以及熒光屏等,過度閱讀信息而缺乏正常的眨眼,從而引起結(jié)膜角膜的脫水[12-13]。

臨床常用羥苯磺酸鈣治療NPDR,羥苯磺酸鈣具有降低血小板活性、血液黏滯性以及毛細血管通透性的作用,從而減輕視網(wǎng)膜出血。因此,羥苯磺酸鈣在一定程度上能夠延緩視網(wǎng)膜病變的速度,但是,臨床還發(fā)現(xiàn)相當一部分患者非但沒有成功治愈,而是逐步發(fā)展為PDR,對視覺功能產(chǎn)生了嚴重的影響[14-15]。NPDR屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”“目盲”“雀目”“內(nèi)障”等范疇,是消渴病導(dǎo)致的內(nèi)障眼疾,古代醫(yī)家由于檢查技術(shù)的局限,以患者眼部癥狀變化將其分為不同病,若患者視力驟降,則屬“暴盲”,若視物不清,昏渺蒙昧者屬于“視瞻昏渺”范疇[16]。還有古籍如此描述:“夫消渴者,多變聾盲、瘡廯、痤痱之類,皆腸胃燥熱怫郁,水液不能浸潤于周身故也”,明代醫(yī)家戴思恭在其《秘傳證治要訣》一書中寫到:“三消久之,精血既虧,或目無見,或手足偏廢,如風(fēng)疾非風(fēng)”。上述提到的“目”“盲”“無見”等字眼均是由DR引起的眼部癥狀。古代醫(yī)賢在對DR的病機研究亦是方興未艾,何學(xué)軍[17]認為氣血陰陽虧虛,因虛致瘀,瘀滯眼部脈絡(luò)是DR發(fā)病的主要原因,而王重農(nóng)[18]在其研究中發(fā)現(xiàn)肝腎虧虛是DR的發(fā)病基礎(chǔ),陰損及陽,最終致陰陽兩虛,目竅失養(yǎng)而成此病。高璇[19]則認為病久耗氣傷津,氣陰兩虛為本,瘀血內(nèi)阻為標。基于上述文獻資料我們認為肝腎虧虛,氣血精液耗損是DR的發(fā)病基礎(chǔ),施以合理的方藥以滋補肝腎,益氣養(yǎng)血通絡(luò)則可有效的延緩DR的發(fā)生發(fā)展。近年來,更多的文獻開始從中成藥的方面著手研究,進而發(fā)現(xiàn)了經(jīng)典中成藥芪明顆粒對該病有理想的改善效果,該藥由地黃、葛根、黃芪、決明子、水蛭、枸杞子、蒲黃等多味中藥材組成,黃芪可益氣養(yǎng)血,正如《本草逢原》中寫到:“黃芪,性雖溫補,而能通條血脈”,因此其可充氣血而通血脈。枸杞肝腎雙補,益精明目,是治療眼部疾病的要藥。葛根有辛甘至性味,可通過透散而發(fā)揮通血脈之功。茺蔚子活血化瘀,利水消腫,水蛭入藥最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,有破血消積作用,促進主藥通脈之功。芪明顆粒整方共奏益氣生津、通絡(luò)明目、擴張血管、消腫降壓、活血祛瘀的作用,同時對于改善脈絡(luò)膜循環(huán)有著積極的價值[20]。國內(nèi)有文獻研究證實,芪明顆粒治療能夠明顯改善患者的干眼癥以及NPDR患者的視覺功能及水平。本文通過對國內(nèi)外相關(guān)文獻的研究,深入分析了芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療在改善NPDR患者脈絡(luò)膜循環(huán)及干眼中的作用。

脈絡(luò)膜血流量大,且擁有豐富的血管,70%以上的眼血流量由脈絡(luò)膜循環(huán)接受。脈絡(luò)膜循環(huán)主要負責(zé)供給所需的營養(yǎng)物質(zhì)給光感受器細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞等以及排出其代謝產(chǎn)物[21]。DR發(fā)生發(fā)展后,脈絡(luò)膜循環(huán)出現(xiàn)障礙,從而導(dǎo)致脈絡(luò)膜內(nèi)由于血流量減少引起相關(guān)組織的局部缺氧,進而形成新生血管,最終引起小出血點、視網(wǎng)膜滲出等不良病變[22-23]。由本文研究說明芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR患者能夠顯著抑制視網(wǎng)膜內(nèi)多種細胞因子介導(dǎo)形成新生血管,從而達到治療患者干眼以及NPDR的目的。

國內(nèi)有相關(guān)文獻認為,微血管并發(fā)癥的發(fā)生與血清中的支鏈氨基酸含量的改變密切相關(guān)。在2型糖尿病發(fā)病時,纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸能夠降低AMPK的活性,通過mTOP/p70S6K的通路實現(xiàn),最終導(dǎo)致胰島素的抵抗[24]。本文通過對2組患者2個月治療后的血清支鏈的相關(guān)氨基酸的含量進行比較和分析,最后發(fā)現(xiàn):對照組血清纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸的含量均顯著高于觀察組,這就說明芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣對NPDR患者進行治療能夠有效地改善其血清支鏈氨基酸的代謝狀況。

綜上所述,芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣對NPDR患者進行治療,對支鏈氨基酸的代謝有著良好的調(diào)節(jié)作用,能夠抑制視網(wǎng)膜內(nèi)多種細胞因子介導(dǎo)形成新生血管以及改善脈絡(luò)膜循環(huán),同時芪明顆粒具有的益氣生津、通絡(luò)明目作用,能夠?qū)颊叩母裳郯Y提供有效的治療幫助。因此,芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療在改善NPDR患者脈絡(luò)膜循環(huán)及干眼中有著積極的價值,值得臨床推廣使用,此外此課題僅僅從血管新生方面進行探析,考慮中成藥作用機制具有多靶向特性,下階段將進一步深入研究,以期完善芪明顆粒作用機制的完整性。