秦春堂

（河南理工大學第一附屬醫(yī)院 焦作市第二人民醫(yī)院介入中心，河南 焦作 454000）

腎動脈狹窄（renal artery stenosis，RAS）是臨床常見疾病，動脈粥樣硬化占其病因的70%～90%，主要累及腎動脈開口及近段，呈進行性加重，常引起腎血管性高血壓及腎功能損傷。心臟及腹部血管造影篩查提示粥樣硬化性腎動脈狹窄（atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS）的發(fā)生率超過6.3%[1]。葉茂等[2]的研究結果顯示，ARAS在冠心病患者中的檢出率為12.7%～27.9%，可引起難治性高血壓，進而可增加腦卒中、冠心病、缺血性腎病等疾病的發(fā)生風險。由于ARAS一般呈慢性進展，易被臨床醫(yī)生忽視，若不及時干預，最終極有可能引發(fā)終末期腎病或腎功能衰竭。介入治療是ARAS最有效的治療手段，重建腎動脈血運是其主要措施，經皮腎動脈支架置入術（percutaneous renal artery stenting，PRAS）創(chuàng)傷小、安全性高，已成為ARAS介入治療的首選方法，但目前尚缺乏評估ARAS介入治療效果的有效方法。近年來，由于多個大型臨床隨機對照試驗結果被公布，導致不少學者對PRAS治療ARAS的效果及預后提出了質疑[3-4]。因此，本研究通過對比ARAS患者介入治療前后血壓、腎功能，尤其是幾丁質酶樣3蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）和估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）等的變化，評估ARAS介入治療的療效及預后。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集河南理工大學第一附屬醫(yī)院2013年1月—2016年8月接受PRAS介入治療的78例ARAS患者的臨床資料，其中男44例、女34例，年齡45～75歲，高血壓病程3個月～14年，服用降壓藥物≤3種，單側腎動脈狹窄35例，雙側腎動脈狹窄43例，長期吸煙史33例，合并糖尿病者25例，合并冠心病者20例，合并高血脂癥者18例。本研究經河南理工大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）年齡40～75歲，至少有2項提示動脈粥樣硬化的影像學表現，如腎動脈錐形狹窄或閉塞、偏心性狹窄、不規(guī)則斑塊、鈣化、主要累及腎動脈近段及開口等；（2）符合《動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄診治中國專家建議（2010）》[5]中ARAS的相關診斷標準，腎動脈主干或主要分支直徑狹窄≥60%；（3）未服用降壓藥時收縮壓≥23.94 kPa（180 mmHg）和/或舒張壓≥14.63 kPa （110 mmHg）；（4）均行PRAS介入治療，具備2014年美國心血管造影和介入學會發(fā)布的PRAS專家共識[6]強調的相關手術指征；（5）對本研究目的和意義知情且同意。

1.2.2 排除標準 （1）惡性潰瘍、腫瘤、房室傳導阻滯及急性腦梗死患者；（2）心、肺、腦、肝、腎功能不全者；（3）陳舊性心肌梗死患者；（4）急性冠狀動脈綜合征患者；（5）病情不穩(wěn)定，無法耐受PRAS介入治療者；（6）臨床病歷資料不全者。

1.3 治療方法

所有患者均行PRAS，術前1周開始服用鹽酸樂卡地平片控制血壓，可根據患者實際血壓控制情況加用酒石酸美托洛爾，使用降壓藥物種類為1～3種，降壓目標為＜17.23/10.64 kPa（130/80 mmHg）；采用舒伐他汀調節(jié)血脂水平，降脂目標為血清低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＜1.8 mmoL/L；術前1～3 d口服阿司匹林、氯吡格雷進行抗血小板藥物治療。電子計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）顯示支架置入后殘余狹窄 ＜30%，且無手術相關嚴重并發(fā)癥視為PRAS介入手術成功；殘余狹窄≥30%或出現嚴重并發(fā)癥，如呼吸困難、吻合口狹窄、心功能受損、感染、腦梗死等，均視為PRAS介入手術失敗。術后長期（至少3個月）口服阿司匹林（100 mg，1次/d）和氯吡格雷（75 mg，1次/d）。

1.4 觀察指標

測量所有患者入院時及治療后1個月的血壓，同時檢測尿白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）、血漿CHI3L1及eGFR。采用波法動態(tài)血壓監(jiān)測儀測定患者24 h動態(tài)血壓，取其24 h平均收縮壓和平均舒張壓。采集所有對象外周靜脈血，并留取隨機尿。采用DCA Vantage2000糖化血紅蛋白/尿微量蛋白分析儀（德國西門子公司）及配套試劑（免疫比濁法）檢測尿微量白蛋白、肌酐，計算ACR。采用酶法檢測SCr，試劑盒購自德國西門子公司，檢測儀器為HITACHI 7150全自動生化分析儀（日本日立公司）。采用酶聯免疫吸附試驗檢測CHI3L1水平，試劑盒購自美國Quidel公司，檢測儀器為Multiskan MK3型酶標儀（芬蘭Thermo Labsystem公司）。eGFR計算公式[7]：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186×肌酐-1.154×年齡-0.203×1.233（女性×0.742）。

1.5 結果判定及分組

CHI3L1參考區(qū)間為＜38 μg/L[8]，eGFR參考區(qū)間為≥60 mL/（min·1.73 m2）[9]。根據治療后1個月CHI3L1、eGFR的檢測結果將患者分為3組：A組（20例，CHI3L1、eGFR均異常）、B組（28例，CHI3L1、eGFR任意1項正常）、C組（30例，CHI3L1、eGFR均正常）。

1.6 療效及預后評估

比較3個組基線資料、隨訪時間，記錄術前、術后1個月血壓、尿ACR、SCr水平及腎動脈狹窄程度。對所有患者進行術后隨訪，隨訪截止至2017年7月31日，記錄3個組術后隨訪期間腎臟萎縮、心肌梗死等不良事件的發(fā)生情況及生存情況。

1.7 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以x ±s表示，組間比較采用方差分析及q檢驗。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier生存曲線評估患者的生存情況。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 A、B、C 3個組基線資料及隨訪時間的比較

A、B、C 3個組基線資料（性別、年齡、高血壓病程、服用降壓藥物種類、腎動脈狹窄部位、長期吸煙史、合并慢性疾病等）及隨訪時間差異均無統計學意義（P＞0.05），CHI3L1水平依次降低（P＜0.05）。見表1。

表1 A、B、C 3個組基線資料、隨訪時間及CHI3L1水平的比較

2.2 A、B、C 3個組術前、術后各項指標的比較

A、B、C 3個組之間術前血壓、尿ACR、SCr水平及腎動脈狹窄程度差異均無統計學意義（P＞0.05），A組、B組、C組術后舒張壓、收縮壓、尿ACR、腎動脈狹窄程度依次降低（P＜0.05）。見表2。

2.3 A、B、C 3個組隨訪期內不良事件及生存情況的比較

A、B、C 3個組隨訪期內不良事件發(fā)生率分別為23.33%、17.86%、6.67%，術后1年生存率分別為75.00%、92.86%、100.00%，各組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3、圖1。

2.4 eGFR單項及與CHI3L1聯合評價PRAS介入治療療效的比較

78例ARAS患者以CTA顯示支架置入后殘余狹窄＜30%，且沒有嚴重并發(fā)癥為介入治療成功。CHI3L1聯合eGFR評價PRAS介入治療療效的敏感性、特異性分別為95.65%、55.56%，明顯高于eGFR單項評價（敏感性、特異性分別為94.20%、11.11%）。見表4、表5。

表2 A、B、C 3個組術前、術后各項指標的比較

表3 A、B、C 3個組隨訪期內不良事件發(fā)生及生存情況的比較 [例（%）]

圖1 A、B、C 3個組的Kaplan-Meier生存曲線

表4 eGFR評價PRAS介入治療療效的比較 [例（%）]

表5 eGFR與CHI3L1聯合評價PRAS介入治療療效的比較 [例（%）]

3 討論

CHI3L1又稱軟骨糖蛋白-39、軟骨糖蛋白-40、乳腺回歸蛋白-39，其有幾丁質結合活性，但無幾丁質酶活性，可由上皮細胞、巨噬細胞、血管平滑肌細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、腫瘤細胞等一系列細胞分泌，在急、慢性炎癥與細胞外基質（extracellular matrix，ECM）重構等疾病過程中起著重要作用，如動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖尿病、微血管病變、支氣管哮喘、高血壓及良、惡性腫瘤等[10]。CHI3L1在中性粒細胞、單核細胞中少量表達，但在巨噬細胞晚期誘導的分化階段呈現高表達，所以有學者認為CHI3L1是巨噬細胞分化成熟的標志[11]。CHI3L1可能通過如下途徑發(fā)揮其功能：（1）細胞生長因子樣作用。CHI3L1通過對細胞外信號調節(jié)酶的磷酸化，促進細胞的有絲分裂，也可以使蛋白激酶B磷酸化，作用于PI3K信號途徑從而參與促進細胞的有絲分裂作用[12]。（2）調節(jié)細胞外基質的重構。CHI3L1使白細胞介素1（interleukin 1，IL-1）或腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）的反應減弱，進而減輕凋亡信號的轉導通路，限制細胞外基質降解、調控細胞外基質的重構。（3）抗凋亡蛋白作用。CHI3L1抗細胞凋亡具體作用機制并不完全清楚，但有可能是通過介導調節(jié)細胞外信號調節(jié)酶及蛋白激酶B的磷酸化起作用[13]。ARAS一般與慢性炎癥密切相關。有研究結果顯示，動脈粥樣硬化從斑塊形成到斑塊破裂、脫落，直至血栓形成，各個階段都有炎癥細胞和炎癥介質參與，尤其是炎癥反應在斑塊的不穩(wěn)定中起重要作用[14]。李祥波等[15]的研究結果顯示，CHI3L1在穩(wěn)定斑塊及不穩(wěn)定斑塊中均呈陽性表達，且二者CHI3L1表達差異有統計學意義（P＜0.05），亦證實CHI3L1可能參與了動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展過程，推測其主要與CHI3L1可調節(jié)ECM重構有關，即CHI3L1可以減輕外周血白細胞介素-1、腫瘤壞死因子介導的炎癥反應，從而減弱凋亡信號介導的轉導通路，限制ECM降解，調節(jié)ECM重構，促進結締組織增生，進而導致斑塊組織增生、損傷、修復、破裂、血栓形成、鈣化、阻塞、再通等交織存在，并與多種循環(huán)系統疾病，如ARAS、心肌缺血、高血壓、冠心病等并存。BATINIC等[16]的研究結果顯示，外周血CHI3L1水平與冠狀動脈狹窄病變程度呈正相關（r=0.293，P=0.014），血清CHI3L1可作為冠狀動脈病變程度的獨立預測因素[17]。CELIK等[18]的研究結果顯示，CHI3L1水平與血管管腔狹窄程度呈正相關。YASUDA等[19]的研究結果顯示，CHI3L1水平能夠進行獨立預測冠心病患者全因死亡率或心血管死亡率，并可用于評估療效。

腎臟對灌注壓減少過程中缺氧的組織具有保護作用。對于ARAS患者而言，動脈粥樣硬化程度是導致疾病進展的決定性因素之一，加之腎臟長期受高血壓、高腎素、高醛固酮的共同危害，導致腎小動脈硬化、狹窄甚至完全閉塞。eGFR作為直觀反映腎功能變化的指標已被大多數學者認同，可早期、真實地反映腎功能變化。有研究結果顯示，腎動脈狹窄只要達到50%即可影響腎臟灌注壓，達到70%時可使腎臟血流量顯著減少，造成腎小球濾過功能下降，出現缺血性腎病，最終可能導致腎臟萎縮和腎組織纖維化，而ARAS患者腎動脈狹窄程度與eGFR顯著相關[20]。李明浩[21]的研究結果顯示，eGFR對ARAS介入治療后血壓改善有預測價值。該研究納入87例ARAS患者，在PRAS術前2周、術后6個月進行eGFR評估，以15、30 mL/min為臨界值將患者分為1、2、3級，通過比較治療前后eGFR與血壓的變化情況，分析其對PRAS療效的預測作用，結果顯示術后eGFR 1級和2級患者的血壓改善率顯著高于3級患者（P＜0.05）；納入性別、年齡、腎動脈狹窄程度等因素進行多因素分析，結果顯示eGFR分級是影響患者血壓改善的唯一因素（比值比為1.623，P＜0.05）[21]。

本研究結果顯示，A、B、C 3個組血壓、尿ACR、SCr水平及腎動脈狹窄程度差異無統計學意義（P＞0.05），而術后舒張壓、收縮壓、尿ACR、SCr、腎動脈狹窄程度依次降低（P＜0.05）。表明CHI3L1、eGFR與ARAS患者治療前后血壓、ACR、SCr水平及腎動脈狹窄程度改善效果密切相關，與文獻報道[16-17]一致。李學香[22]的研究結果顯示，血漿CHI3L1水平可用于評估他汀類藥物治療冠狀動脈綜合征患者的臨床療效。李彬等[23]通過比較eGFR較基線升高的幅度來輔助評估ARAS患者治療后血壓、血脂和血糖達標及腎動脈狹窄程度的改善情況。另外，賈楠等[24]的研究結果顯示，介入治療前后單側腎動脈狹窄患者總eGFR無明顯變化，但患側eGFR增高幅度明顯較高，且雙側腎動脈狹窄患者的總eGFR明顯高于介入前（P＜0.05）；另外，術前分側eGFR≤25 mL/（min·1.73 m2）的腎臟行介入治療后其分側eGFR可獲得最大程度的提升，因此eGFR還可用于篩選腎動脈狹窄介入治療適應證。本研究結果還顯示，A、B、C 3個組隨訪期內不良事件發(fā)生率分別為23.33%、17.86%、6.67%，術后1年生存率分別為75.00%、92.86%、100.00%，各組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。以CTA顯示支架置入后殘余狹窄＜30%，且無嚴重并發(fā)癥為PRAS介入治療成功，CHI3L1聯合eGFR評價介入治療效果的敏感性、特異性為95.65%、55.56%，明顯高于eGFR單項評價（敏感性、特異性分別為94.20%、11.11%）。由此表明，CHI3L1聯合eGFR對ARAS介入治療療效及預后評估均有重要價值。由于目前對CHI3L1在ARAS中的應用研究較少，本研究例數亦有限，其與eGFR聯合評價ARAS介入治療的臨床效果仍需進一步論證。