張?jiān)颇?，付冬霞，郭寧寧，趙乃蕊，許金秀，王光亞

（河北省滄州市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌二科，河北 滄州 061001）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一種內(nèi)分泌代謝性疾病，可引起多種典型癥狀、對(duì)患者生活質(zhì)量造成影響[1]。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與多種細(xì)胞因子有關(guān)。其中Nesfatin-1能起到降糖、攝食等作用，同時(shí)視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol binding protein-4, RBP4）及脂聯(lián)素（adiponectin, APN）等炎癥因子能調(diào)節(jié)胰島素抵抗，通過測(cè)定其水平變化可輔助療效的判斷[2]。血糖控制是其重要手段，二甲雙胍能加強(qiáng)組織胰島素的利用率。相關(guān)研究證實(shí)，血糖控制基礎(chǔ)上加以調(diào)脂藥物能提高臨床效果。非諾貝特是常用血脂調(diào)節(jié)劑，臨床鮮有關(guān)于兩者聯(lián)合治療的報(bào)道[3]。本研究旨在觀察非諾貝特聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM患者Nesfatin-1、RBP4及APN水平變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性、對(duì)照性及單盲研究，選取2014年6月-2016年6月滄州市中心醫(yī)院治療的112例T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：納入符合《中國T2DM防治指南》中關(guān)于T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①伴體重降低、多尿及多食等典型癥狀；②餐后2 h血糖（2 h PG）≥11.1 mmo/L或空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）7%～10%；③無糖尿病腎病等嚴(yán)重合并癥；④重要臟器功能無不全；⑤非過敏性體質(zhì)；⑥年齡34～67歲，病程2～4年，體重指數(shù)（BMI）20～23 kg/m2；⑦非哺乳或者妊娠階段。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性糖尿病；②合并血液、免疫系統(tǒng)疾??；③急性感染、創(chuàng)傷；④半年內(nèi)伴嚴(yán)重手術(shù)及創(chuàng)傷史。本研究通過醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 藥品與儀器

1.2.1 藥品 非諾貝特（規(guī)格：0.1 g/片，國藥準(zhǔn)字：H13022766，批號(hào)：140511，湖南康普藥業(yè)股份有限公司），二甲雙胍（規(guī)格：0.5 g/片，國藥準(zhǔn)字：H20060942，批號(hào)：140421，中美上海施貴寶制藥有限公司），Nesfatin-1試劑盒（上海蓋寧生物科技有限公司），RBP4試劑盒（北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司），APN試劑盒（深圳市賽爾生物技術(shù)有限公司）。

1.2.2 儀器 GFX105血清管型分離機(jī)（遼陽友聯(lián)制藥機(jī)械有限公司），YZK2全自動(dòng)生化分析儀（南京頤蘭貝生物科技有限責(zé)任公司）。

1.3 分組與治療方法

112例T2DM患者按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組與研究組，每組各56例。對(duì)照組接受二甲雙胍治療，口服0.5 g二甲雙胍，2次/d；研究組基于對(duì)照組結(jié)合非諾貝特治療，口服0.2 g非諾貝特，1次/d。兩組均持續(xù)用藥3個(gè)月，用藥期間均實(shí)施健康教育，并配合適量運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)格控制飲食。用藥結(jié)束時(shí)評(píng)估療效，并觀察用藥期間的不良反應(yīng)情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)與觀察指標(biāo)

臨床療效按中國T2DM防治指南[4]進(jìn)行，其分為顯效、好轉(zhuǎn)及無效3個(gè)級(jí)別。顯效：癥狀基本緩解，F(xiàn)PG≤7.2 mmol/L、2 h PG≤8.3 mmol/L；好轉(zhuǎn)：癥狀減輕，F(xiàn)PG≤8.3 mmol/L、2 h PG≤10 mmol/L；無效：癥狀未見緩解、血糖水平無改善即無效?？傆行?顯效率+好轉(zhuǎn)率[5]。

1.5 指標(biāo)測(cè)定

用藥前及結(jié)束時(shí)采集2 ml晨起靜脈血和飯后2 h靜脈血，將其進(jìn)行常規(guī)分離后保留。Nesfatin-1、RBP4及APN采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，血糖指標(biāo)采用葡萄糖氧化酶法進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPPS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較 （n =56）

2.2 兩組療效比較

兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療總有效率高于對(duì)照組。見表2。

2.3 兩組治療前后血清Nesfatin-1、RBP4及APN水平比較

兩組治療前血清Nesfatin-1、RBP4及APN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后Nesfatin-1、RBP4及APN水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組血清Nesfatin-1及APN水平高于對(duì)照組，而血清RBP4水平低于對(duì)照組。見表3。

2.4 兩組治療前后HbA1c、2 h PG及FBG比較

兩組治療前HbA1c、2 h PG及FBG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后HbA1c、2 h PG及FBG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組HbA1c、2 h PG及FBG均有下降，研究組HbA1c、2 h PG及FBG低于對(duì)照組。見表4。

表2 兩組療效比較 [n =56，例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較

對(duì)照組用藥期間胃腸道反應(yīng)2例，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀1例；研究組用藥期間胃腸道反應(yīng)2例，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀2例，腹脹1例。兩組不良反應(yīng)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組治療前后血清Nesfatin-1、RBP4及APN水平比較 （n =56，±s）

表3 兩組治療前后血清Nesfatin-1、RBP4及APN水平比較 （n =56，±s）

Nesfatin-1/（μg/L） RBP4/（mg/L） APN/（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 0.62±0.07 0.70±0.09 30.56±3.38 27.90±3.46 3.58±0.44 6.01±0.78研究組 0.61±0.05 0.92±0.12 30.12±3.69 24.25±2.92 3.61±0.34 6.87±0.67 t值 0.87 10.976 0.658 6.033 0.404 6.259 P值 0.386 0.000 0.512 0.000 0.687 0.000組別

表4 兩組治療前后HbA1c、2 h PG及FBG比較 （n =56，±s）

表4 兩組治療前后HbA1c、2 h PG及FBG比較 （n =56，±s）

HbA1c/%治療前 治療后組別2 h PG/（mmol/L） FBG/（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 8.35±0.97 6.82±0.67 14.08±1.81 10.34±1.16 9.50±1.00 6.88±0.97研究組 8.32±0.88 5.98±0.82 13.79±1.91 8.25±0.84 9.43±1.05 6.09±0.80 t值 0.171 5.936 0.825 10.920 0.361 4.702 P值 0.846 0.000 0.411 0.000 0.719 0.000

3 討論

T2DM是糖尿病的主要類型。近年來研究表明，約有50%的T2DM患者于55歲后發(fā)病，目前我國糖尿病的發(fā)病率逐漸上升[5]。胰島素增敏劑是治療關(guān)鍵，胰島素抵抗可使葡萄糖的利用率降低，引起機(jī)體產(chǎn)生代償性胰島素，達(dá)到控制血糖的目的[6]。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，能提高其對(duì)葡萄糖的利用，使胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)得到緩解[7]。但其對(duì)腎臟等有一定影響，會(huì)降低患者臨床效果。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者治療期間輔以血脂調(diào)節(jié)藥可提高療效。非諾貝特屬調(diào)脂藥物，能經(jīng)氧化途徑從而對(duì)脂肪酸的攝入與分解產(chǎn)生影響，并可降低脂肪組織敏感性，使胰島素的敏感性增強(qiáng)，提高血糖控制效果[8]。本研究顯示，聯(lián)合非諾貝特總有效率高于二甲雙胍，說明兩者聯(lián)合治療有利于療效的提高。

動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠體內(nèi)注射適量Nesfatin-1能降低食欲，使其BMI下降，且可降低血糖，推測(cè)其與機(jī)體糖脂代謝及胰島素抵抗有良好的相關(guān)性[9]。RBP4多于脂肪及肝臟分泌，可使肝臟及骨骼肌對(duì)葡萄糖的利用受到影響。APN能誘導(dǎo)蛋白激酶的激活，參與血糖調(diào)節(jié)。本研究顯示，兩組治療后血清Nesfatin-1、APN水平均有上升，RBP-4相應(yīng)降低，且聯(lián)合非諾貝特變化更為明顯，進(jìn)一步說明兩者聯(lián)合治療有效控制相關(guān)細(xì)胞因子水平，從而改善血糖，提高臨床效果。且不良反應(yīng)較少，提示其安全性高。

綜上所述，非諾貝特聯(lián)合二甲雙胍對(duì)T2DM的治療效果肯定，更有利于改善血糖，其機(jī)制可能與有效控制血清Nesfatin-1、RBP4及APN水平有關(guān)。