姜麗紅，朱凱凱，鄭榮秀，楊箐巖，劉戈力 △

研究表明，胰島素抵抗（IR）與肥胖相關(guān)的代謝異常及心血管風險有關(guān)［1］。若不加管理，胰島素抵抗兒童有可能進展為2型糖尿病（T2DM）和早期動脈粥樣硬化［2］。盡管部分肥胖兒童血糖尚在正常范圍內(nèi)，但需要高水平的胰島素以維持正常血糖。持續(xù)的高胰島素血癥是IR的表現(xiàn)。高胰島素血癥可促使脂肪組織脂質(zhì)沉積，進而加重肥胖。因此解除IR、治療高胰島素血癥是治療兒童肥胖和預防T2DM的關(guān)鍵步驟。

二甲雙胍被美國食品藥品管理局批準用于治療成人和10歲以上兒童T2DM，近年來超適應證用于治療兒童肥胖［3-4］。二甲雙胍作為一種不作用于胰腺的降糖藥及胰島素增敏劑［5］，其在治療兒童IR和肥胖伴高胰島素血癥方面的作用越來越受到重視。小兒內(nèi)分泌協(xié)會胰島素抵抗共識聲明建議，生活方式干預作為第一線治療，并建議二甲雙胍治療應限制在選定的情況下［6］。目前關(guān)于肥胖合并高胰島素血癥兒童在應用二甲雙胍后，空腹及糖負荷后各時點血糖和胰島素變化的研究不多，因此本研究將探討二甲雙胍結(jié)合生活方式干預肥胖兒童高胰島素血癥的臨床效果，進而為臨床上更好地治療兒童肥胖及相關(guān)代謝紊亂提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2016年12月在我院兒科內(nèi)分泌門診就診的肥胖兒童82例為研究對象，年齡8～16歲，平均（11.8±1.8）歲，男58例，女24例。所有患兒均有高胰島素血癥，其中18例診斷為糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT），75例存在IR。診斷標準：（1）肥胖的診斷標準根據(jù)2004年中國肥胖問題工作組制定的標準診斷：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）在同年齡、同性別第95百分位數(shù)（P95）以上，均排除其他內(nèi)分泌和遺傳代謝疾病及其他疾病所致的病理性肥胖。（2）高胰島素血癥的診斷標準：空腹胰島素（FINS）≥15 mU/L和（或）糖負荷后2 h胰島素≥75 mU/L和（或）糖負荷后峰值胰島素≥150 mU/L。（3）IGT診斷根據(jù)1999年WHO的標準，即空腹血糖（FPG）＜7.0 mmol/L并且7.8 mmol/L≤糖負荷后2 h PG＜11.1 mmol/L。

1.2 人體參數(shù)測定與計算 由專人負責測定身高（Ht）、體質(zhì)量（Wt）、腰圍（WC）、臀圍（HC），計算BMI、腰臀比（WHR）、腰身比（WHtR）。

1.3 生化指標測定 所有兒童空腹8～10 h后，清晨經(jīng)肘正中靜脈取血，檢測FPG、FINS?？诜o水葡萄糖（1.75 g/kg，最大劑量75 g），每克加水2.5 mL，于3～5 min內(nèi)服完?？诜咸烟秦摵珊?.5、1、2、3 h時取血，采用氧化酶法測定各時點血糖，分別記做0.5 h-PG、1 h-PG、2 h-PG、3 h-PG；同時采用放射免疫法測定各時間點胰島素濃度，分別記做0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS、3 h-INS。

1.4 IR及胰島β細胞功能評估 基礎(chǔ)狀態(tài)下穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5；糖負荷后總體胰島素敏感指數(shù)（WBISI）=10 000（/FINS×FPG×平均胰島素×平均血糖）1/2。其中平均血糖、平均胰島素分別以各時間點測得的血糖及胰島素計算平均值。穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS（/FPG-3.5）；早期胰島素分泌指數(shù)（ΔI30/ΔG30）=（0.5 h-INS-FINS）（/0.5 h-PG-FPG）；胰島素曲線下面積（AUCI）=FINS/2+1 h-INS+2 h-INS+3 h-INS/2。其中HOMA-IR＞2.8定義為IR。

1.5 生活方式及藥物干預 所有患兒均給予飲食、運動指導。（1）指導高胰島素血癥患兒清淡飲食，減少熱量攝入。適宜食品：燕麥面、蕎麥面、玉米面等含多種微量元素、維生素和食物纖維，有利于控制血糖。豆類及其制品：富含蛋白質(zhì)、維生素以及無機鹽、多不飽和脂肪酸等控制血脂。綠色食品：菠菜、芹菜、苦瓜等含有水溶性維生素、纖維素等有利于降低餐后血糖。（2）改變進食行為。如減慢進食速度，增加咀嚼次數(shù)，避免進食時看電視、玩手機等。（3）改變靜態(tài)生活模式。每天保證至少30 min～1 h的有氧耐力運動，選擇適宜、中等強度的有氧運動，如快走、慢跑、跳繩、球類、騎自行車、游泳等，每次運動后心率＞120次/min，堅持鍛煉，循序漸進。（4）口服鹽酸二甲雙胍片（0.5 g/片，中美上海施貴寶制藥有限公司），隨餐服用，對于胰島素水平＞300 mU/L的患兒，500 mg/次，3次/d，否則，500 mg/次，2次/d。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料先進行對數(shù)轉(zhuǎn)換再做統(tǒng)計學分析；使用單因素重復測量資料的方差分析或配對t檢驗對治療前后各指標的整體變化進行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后人體參數(shù)變化 二甲雙胍治療12個月后，BMI、WC、WHR、WHtR均較治療前下降，具體表現(xiàn)為BMI在各時點均逐漸降低；WC和WHR在3、6、12個月時均低于治療前，但該3個時點差異無統(tǒng)計學意義；而WHtR在治療6個月前逐漸降低，然后至12個月時不再下降。具體見表1。

Tab.1 Comparison of BMI,WC,WHT and WHtR before and after metformin treatment表1 二甲雙胍治療前后不同時間BMI、WC、WHR、WHtR比較 （n=82，±s）

Tab.1 Comparison of BMI,WC,WHT and WHtR before and after metformin treatment表1 二甲雙胍治療前后不同時間BMI、WC、WHR、WHtR比較 （n=82，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與治療前比較，b與3個月比較，c與6個月比較，P＜0.05

時間治療前3個月6個月12個月F BMI（kg/m2）30.81±4.49 29.50±4.42a 27.80±3.44ab 27.00±4.21abc 6.492＊＊WC（cm）91.96±11.52 89.88±11.21a 89.18±10.09a 89.01±10.15a 3.857＊WHR 0.92±0.05 0.88±0.04a 0.89±0.04a 0.86±0.05a 3.779＊WHtR 0.58±0.09 0.56±0.07a 0.55±0.10ab 0.54±0.09ab 3.533＊

2.2 治療前后空腹及糖負荷后各時間點FINS水平的變化 與治療前相比，6個月時各時間點FINS水平均有明顯下降，至12個月時，F(xiàn)INS、1 h-INS、2 h-INS進一步降低（均P＜0.05），而0.5 h-INS、3 h-INS與6個月時水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of insulin levels at different time points before and after metformin treatment表2 二甲雙胍治療前后各時間點胰島素的變化（n=82，±s）

Tab.2 Comparison of insulin levels at different time points before and after metformin treatment表2 二甲雙胍治療前后各時間點胰島素的變化（n=82，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與治療前比較，b與3個月比較，c與6個月比較，P＜0.05；表中數(shù)據(jù)均為采用對數(shù)變換后的數(shù)值

時間治療前6個月12個月F FINS 1.52±0.28 1.40±0.23a 1.34±0.25ab 4.274＊＊0.5 h-INS 2.24±0.33 2.16±0.29a 2.19±0.25a 3.662＊1 h-INS 2.28±0.20 2.14±0.18a 2.07±0.25ab 3.612＊2 h-INS 2.25±0.23 2.13±0.19a 2.04±0.28ab 4.017＊＊3 h-INS 1.96±0.38 1.81±0.26a 1.69±0.43a 3.501＊

2.3 治療前后空腹及糖負荷后各時間點血糖水平的變化 治療6個月時，2 h-PG較初始時無降低，12個月時，較治療前和治療6個月均降低（均P＜0.05）；余時間點空腹及糖負荷后血糖水平差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of blood glucose levels at different time points before and after metformin treatment表3 二甲雙胍治療前后各時間點血糖的變化（n=82，mmol/L，±s）

Tab.3 Comparison of blood glucose levels at different time points before and after metformin treatment表3 二甲雙胍治療前后各時間點血糖的變化（n=82，mmol/L，±s）

＊P＜0.05；a與治療前比較，b與3個月比較，c與6個月比較，P＜0.05

時間治療前6個月12個月F FPG 4.87±0.99 4.89±0.71 4.86±0.63 0.885 0.5 h-PG 7.58±1.38 7.67±1.71 7.62±1.28 0.491 1 h-PG 7.38±1.81 6.93±1.82 7.12±1.75 0.829 2 h-PG 7.06±1.66 6.86±1.13 6.52±1.40ab 3.262＊3 h-PG 5.21±1.41 5.06±1.31 5.09±1.56 1.281

2.4 胰島素抵抗、胰島素敏感性相關(guān)指標分析 與治療前相比，二甲雙胍治療6個月后，HOMA-IR、HOMA-β、AUCI下降，WBISI升高（均P＜0.05）；與6個月時相比，二甲雙胍治療12個月時HOMA-IR繼續(xù)降低，WBISI繼續(xù)升高（均P＜0.05），HOMA-β和AUCI與6個月時無變化；ΔI30/ΔG30在各時點均無明顯變化（P＞0.05），具體見表4。

3 討論

3.1 二甲雙胍可改善肥胖兒童體質(zhì)量 肥胖可以增加IR的風險，是兒童及成人IR的最常見原因。伴IR的肥胖兒童發(fā)展為代謝綜合征、T2DM和心血管疾病的風險增加。IR或胰島素敏感性降低是指胰島素在介導葡萄糖攝取、轉(zhuǎn)運和儲存過程中的功能受損，在T2DM中起著重要的病理生理作用。Freemark等［7］觀察到在無生活方式干預的情況下，口服二甲雙胍組的肥胖兒童BMI平均下降0.5 kg/m2，安慰劑組的肥胖兒童BMI平均上升0.9 kg/m2。本研究通過生活方式指導聯(lián)合二甲雙胍治療，結(jié)果顯示口服二甲雙胍1年后可降低BMI，與Garnett等［8］的研究結(jié)果一致。在本研究中，治療3個月、6個月、12個月期間，BMI持續(xù)下降，提示二甲雙胍對體質(zhì)量的影響或許可以持續(xù)12個月。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟及肌細胞內(nèi)的脂質(zhì)沉積與胰島素敏感性降低有關(guān)［9］。因此，內(nèi)臟肥胖是向IR和T2DM發(fā)展的一個重要危險因素，WC、WHR和WHtR可以間接評估腹部內(nèi)臟和皮下脂肪，為評價中心性（腹型）肥胖的重要指標。本研究結(jié)果顯示，WC及WHR與治療前相比降低，但3個月、6個月、12個月無明顯變化；與治療前相比，WHtR降低，但6個月、12個月之間無明顯變化。由此可以看出，二甲雙胍不但可以減輕體質(zhì)量，更重要的是可減少腹部脂肪堆積。

Tab.4 Comparison of index of insulin resistance and insulin sensitivity before and after metformin treatment表4 二甲雙胍治療前后胰島素抵抗、胰島素敏感性相關(guān)指標分析 （n=82，±s）

Tab.4 Comparison of index of insulin resistance and insulin sensitivity before and after metformin treatment表4 二甲雙胍治療前后胰島素抵抗、胰島素敏感性相關(guān)指標分析 （n=82，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與治療前比較，b與3個月比較，c與6個月比較，P＜0.05

時間H O M A-I R H O M A-β W B I S I Δ I 3 0/Δ G 3 0 A U C I治療前6個月1 2個月F 0.8 5±0.3 1 0.7 3±0.2 7 a 0.6 7±0.2 8 ab 5.2 2 3＊＊2.7 8±0.3 8 2.6 6±0.3 5 a 2.5 6±0.3 6 a 3.7 1 9＊0.8 1±0.2 4 0.9 3±0.2 0 a 1.0 0±0.2 2 ab 4.0 0 7＊1.8 1±0.2 5 1.7 5±0.3 1 1.7 2±0.2 8 1.8 7 1 2.5 9±0.2 2 2.4 8±0.1 7 a 2.4 7±0.2 2 a 3.5 3 0＊

3.2 二甲雙胍可改善肥胖兒童胰島素敏感性 Freemark等［7］觀察到肥胖兒童口服二甲雙胍治療6個月后，空腹胰島素水平從（31.5±3.3）mU/L降至（19.2±1.5）mU/L，相比之下，安慰劑組空腹胰島素水平?jīng)]有改變。另有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在降低空腹胰島素水平及HOMA-IR方面較單獨生活方式干預更有效，可以顯著改善IR，并伴隨著胰島素敏感性的改善［9］。本研究結(jié)果顯示，高胰島素血癥肥胖兒童二甲雙胍治療后HOMA-IR下降，WBISI升高。說明二甲雙胍治療1年后，IR改善的同時伴隨著胰島素敏感性的提升，與上述研究結(jié)果一致。肥胖兒童IR、高胰島素血癥可能與外周組織胰島素受體親和力降低、各種細胞因子水平增高以及皮質(zhì)醇分泌增加等因素有關(guān)。雖然二甲雙胍精確的生化機制仍未被完全闡明，但研究表明其可通過活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）來降低循環(huán)中葡萄糖、血脂水平，減少脂肪堆積，從而增加胰島素敏感性，增強外周葡萄糖的利用。信號通路分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠激活AMPK從而抑制轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1/Smad3信號通路，改善脂肪組織纖維化導致的IR［10］。另外，二甲雙胍可能通過促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白表達，增加NO含量，從而改善血管內(nèi)皮細胞功能［11］。

ΔI30/ΔG30能較好地反映胰腺早期分泌功能，AUCI可以代表二相代償分泌。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍治療后AUCI下降，雖然從正常糖耐量到糖耐量受損及T2DM伴隨著胰島β細胞分泌功能的減退，但肥胖高胰島素血癥兒童處于胰島β細胞功能減退之前的分泌亢進期。因此，AUCI的下降并不能說明胰島β細胞代償功能減退，而是提示二甲雙胍的治療改善了胰島素的高分泌狀態(tài)，即隨著胰島素敏感性的增加，代償分泌的胰島素減少。

肥胖患者早期時相胰島素分泌較非肥胖患者高，同時伴有胰島素分泌的后延［12］。本研究中ΔI30/ΔG30在治療前后并明顯變化，考慮可能與FINS、0.5 h-INS水平均有所下降有關(guān)。二甲雙胍干預6個月后，F(xiàn)INS、0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS、3 h-INS均明顯下降，12個月時，F(xiàn)INS、1 h-INS、2 h-INS繼續(xù)降低，HOMA-β、AUCI均下降，可以看出治療過程中胰島素高峰提前至0.5 h，提示二甲雙胍治療后胰島素分泌高峰提前，治療后伴隨分泌模式的改善。

應用二甲雙胍治療可以防止糖耐量受損患者進展為T2DM。本研究納入的患兒中，18例存在IGT，即2 h-PG存在異常，余時間點血糖尚在正常范圍內(nèi)；治療12個月后2 h-PG較前降低。經(jīng)二甲雙胍干預后，18例IGT兒童有13例血糖恢復到正常水平，另外5例2 h-PG有不同程度的降低，表明二甲雙胍藥物干預結(jié)合生活方式對IGT人群有顯著效果。

3.3 二甲雙胍的超說明書使用 82例肥胖患兒中有4例年齡小于10歲，分別為8、8.3、9.5和9.9歲，均出現(xiàn)非酒精性脂肪肝炎。在使用二甲雙胍前與患兒家長充分溝通，并參考了相關(guān)文獻［3-4］。因為二甲雙胍主要存在肝腎功能損傷的不良反應，故給予藥物治療前除外病毒性肝炎（甲乙丙戊）和自身免疫性肝炎患兒。在應用二甲雙胍的同時加用多烯磷脂酰膽堿，在第1個月時復查肝腎功能，隨后分別于3、6、12個月復查，其中2例非酒精性脂肪肝患兒治愈，另2例轉(zhuǎn)氨酶較入組時明顯下降。

綜上所述，在調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、加強運動的基礎(chǔ)上，肥胖高胰島素血癥兒童每天服用二甲雙胍1.0～1.5 g，為期1年，可減輕體質(zhì)量，提高胰島素敏感性，減輕IR。當然，本研究樣本量相對較少，觀察時間僅為1年，需要多中心大樣本長期隨訪，從而進一步論證二甲雙胍對于肥胖兒童高胰島素血癥治療的有效性和安全性。