王 超 趙振坤 許 靜 狄正鴻

蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides, MF)是一種起源于皮膚的低度惡性T細(xì)胞淋巴瘤，約占原發(fā)性皮膚淋巴瘤的44%～62%[1]。目前病因和發(fā)病機制仍然不清，可能與免疫功能紊亂、T細(xì)胞凋亡障礙及染色體異常有關(guān)。初期可表現(xiàn)為多種皮膚病，無特異性，不易早期診斷；后期發(fā)展成腫瘤，晚期可累及淋巴結(jié)和內(nèi)臟。本病好發(fā)于中老年人，發(fā)生于兒童者較為少見。報道一例我們診斷的兒童MF并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患兒，男，7歲。因周身皮膚出現(xiàn)色素減退斑、紅疹結(jié)痂1年于2017年8月就診于我科門診。患兒1年前周身皮膚出現(xiàn)色素減退斑、紅疹結(jié)痂，無明顯瘙癢，曾按濕疹治療，反復(fù)發(fā)作，遷延不愈。1年前有過敏性紫癜(單純型)病史。父母非近親婚配，家族中無類似病例，無家族遺傳性疾病史。體格檢查：一般狀況良好，心、肺、腹檢查未見明顯異常，未觸及淺表淋巴結(jié)腫大。皮膚科情況：頸部、胸背、四肢可見多發(fā)圓形、橢圓形及不規(guī)則形大小不等色素減退斑，直徑1～3 cm，斑片無融合，局部皮膚無萎縮，邊界欠清，表面干燥，無滲液，部分白斑表面覆有少許鱗屑。散在少許紅色丘疹，表面結(jié)痂，部分周圍有紅暈(圖1a、b))，Auspitz征(-)。實驗室檢查：血常規(guī)、血脂、肝腎功、乳酸脫氫酶(LDH)、淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)、凝血功能正常；丙肝抗體、梅毒抗體、艾滋病抗體陰性；膽固醇5.75mmol/L(參考值3.36～5.69mmol/L)。于左肩胛皮損處取組織病理：角層輕度角化，表皮輕度增生，可見淋巴樣細(xì)胞親表皮現(xiàn)象，真皮內(nèi)可見團(tuán)塊狀樣細(xì)胞浸潤(圖2)。免疫組化：CD3(+);CD20(個別+)；CD21(-)；Ki-67(+10%)；CD2(+)；CD5(+)；CD7(+)；CD8(少許+)；CD4(+)(圖3a～d)、結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫組化診斷：色素減退型蕈樣肉芽腫?；颊哂谕庠盒姓V紫外線(NB-UVB)照射治療，最大能量1.9 J/ cm2，白斑復(fù)色；逐漸減量，目前以1.0 J/cm2，每周2次維持治療；該患兒在我科門診密切隨訪中。3個月皮損基本消退(圖4a、b)。

圖1 1a、1b：胸背、雙上肢可見多發(fā)圓形、橢圓形及不規(guī)則形大小不等色素減退斑，直徑1～3 cm，斑片無融合，局部皮膚無萎縮，邊界欠清，表面干燥，無滲液，部分白斑表面覆有少許鱗屑。散在少許紅色丘疹，表面結(jié)痂，部分周圍有紅暈Auspitz征(-)

3a：CD3(+),3b:CD4(+),3c:CD8(少許+),3d：CD20(個別+)

圖4 a、b:窄譜紫外線NB-UVB照射治療，3個月皮損基本消退

2 討論

MF是一種原發(fā)于皮膚的低度惡性的T淋巴瘤，是原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)中最常見的類型，慢性病程，好發(fā)于55～60歲男性[2]，發(fā)生在兒童者較為少見。典型病程可分為3期：紅斑期、斑塊期和腫瘤期。初期皮損可表現(xiàn)為紅斑、丘疹、苔蘚化、皮膚異色等損害，類似多種炎癥性皮膚病，因此容易誤診。

MF的色素異?？杀憩F(xiàn)為色素減退型、色素沉著型、色素性紫癜型，其中色素減退型MF(hypopigmented mycosis fungoides,HMF)是較為罕見的類型，多累及兒童，常發(fā)生在深膚色人群及亞洲人，病程進(jìn)展緩慢。Castano等[3]通過Meta分析顯示兒童MF中色素減退型占72.5%，成年人僅為0.9%。

Amorism等[4]進(jìn)行的一項分析顯示HMF患者中混合膚色和黑膚色人群占70%。HMF最早由Ryan等[5]于1973年報道，并提出了“表皮起源”假說：病灶處異常細(xì)胞在表皮內(nèi)增殖擴(kuò)散，首先在表皮內(nèi)引起炎癥反應(yīng)，然后克隆增殖引起基底細(xì)胞病變，這在當(dāng)時用來解釋早期HMF患者色素減退的原因。HMF早期臨床表現(xiàn)和病理變化都缺乏特異性，疾病越后期特征愈明顯，患者常常需要多點多次取病理才能明確診斷。HMF組織病理特征[6]包括單個或成簇的T細(xì)胞親表皮現(xiàn)象，淋巴細(xì)胞核深染、形狀不規(guī)則，CD8+細(xì)胞比例較高，有時可見pautrior微膿腫和MF細(xì)胞。本例患兒組織病理可見淋巴樣細(xì)胞親表皮現(xiàn)象，真皮內(nèi)可見團(tuán)塊狀淋巴細(xì)胞浸潤與此相符。經(jīng)典型MF浸潤的T細(xì)胞常表達(dá)CD2+、CD3+、CD4+、CD5+或少量表達(dá)CD7+；CD8常為陰性[7]，HMF更多的表達(dá)CD8+[8]，免疫組化上的區(qū)別有助于經(jīng)典型MF和HMF的鑒別。目前認(rèn)為組織中浸潤的CD8+T細(xì)胞對黑素細(xì)胞的細(xì)胞毒作用影響黑素細(xì)胞穩(wěn)定性和黑素合成導(dǎo)致色素減退[9,10]。

HMF目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。治療原則是緩解癥狀，控制疾病進(jìn)展，維持緩解，提高生活質(zhì)量。大多數(shù)患者初期治療效果較好，進(jìn)展期治療困難。因復(fù)發(fā)率較高，對于HMF患者不主張采用激進(jìn)的治療方案。早期HMF與經(jīng)典型MF治療方案一致[4]，包括外用糖皮質(zhì)激素、氮芥、卡莫司汀、外用維A酸如貝沙羅汀、他扎羅汀、阿利維A酸等。光療在HMF應(yīng)用較為成熟，補骨脂素聯(lián)用長波紫外線(PUVA)或窄譜紫外線(NB-UVB)推薦為一線療法[11]。但是HMF病例數(shù)較少，目前UV治療還沒有指南。光療起效較快，皮損一般在兩個月內(nèi)緩解[12]，由于黑素細(xì)胞的光保護(hù)作用，NB-UVB對于一些膚色較深患者反應(yīng)較差。進(jìn)展為腫瘤期HMF多采用綜合治療，包括聯(lián)合化療、局部治療及生物治療等。一項關(guān)于兒童HMF的大型回顧性分析表明45.7%的患者顯著緩解，但在治療結(jié)束后復(fù)發(fā)率達(dá)20%，僅有7%患者達(dá)到完全緩解(CR)[3]。一項在亞洲進(jìn)行的包括11例HMF患者的研究中給予1周兩次NB-UVB治療，7例達(dá)到完全緩解，4例部分緩解，隨訪10個月時3例復(fù)發(fā)[13]。另一項關(guān)于HMF的研究[14]顯示采用PUVA治療的患者CR率達(dá)100%,NB-UVB治療的患者CR率50%，CR患者復(fù)發(fā)率高達(dá)66.7%，表明PUVA療效較NB-UVB好；推測可能是HMF患者多為深膚色人群，影響NB-UVB治療效果；NB-UVB療法的優(yōu)勢在于不需要光敏劑且具有長期安全性。

可以看出以上各種治療方法近期效果雖好，但中斷治療后容易復(fù)發(fā)，常常需要維持治療以控制病情，因此患者治療后應(yīng)長期密切隨訪，隨訪內(nèi)容包括外周血檢測、定量檢測Sézary細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量、外周淋巴結(jié)檢查(直徑大于1.5 cm需活檢)和影像學(xué)檢查排查內(nèi)臟損害[15]。由于長期PUVA治療可能增加患皮膚癌風(fēng)險，EORTC[16]不建議維持治療，但在實際工作中常采用PUVA維持。本例HMF患兒處于疾病早期，采用NB-UVB治療后臨床癥狀緩解，表明光療對于兒童HMF疾病早期效果滿意，無嚴(yán)重副作用。除了上述治療方法外，其他治療方法也可酌情試用，Yang等[17]2018年首次報道了一例使用308 nm準(zhǔn)分子激光治療皮損局限分布的HMF患者，每周照射一次，1年后皮損復(fù)色。該療法的優(yōu)點在于治療局限性色素減退性皮損時可以避免正常皮膚在NB-UVB治療時的紫外線暴露。Patraquim等[18]報道一例HMF患者外用他克莫司和糖皮質(zhì)激素并聯(lián)用NB-UVB治療1年皮損明顯好轉(zhuǎn)，HMF病例外用他克莫司報告較少，目前對于HMF患者使用他克莫司仍存在爭議。

HMF的預(yù)后較經(jīng)典型MF好[17]。預(yù)后影響因素很多，CD8+T細(xì)胞可能在其中起重要作用，經(jīng)典型MF早期以Th1型免疫反應(yīng)為主，當(dāng)疾病進(jìn)展時Th1反應(yīng)向Th2反應(yīng)轉(zhuǎn)變；HMF中CD8+T細(xì)胞參與Th1免疫反應(yīng)，可能阻止了疾病向下一階段進(jìn)展[18]。

綜上所述，HMF極為少見，早期皮損表現(xiàn)及組織病理無特異性，易被誤診。對于反復(fù)發(fā)作、常規(guī)治療無效時要考慮到本病的可能，盡早行組織病理及免疫組化檢查以明確診斷。局部外用糖皮質(zhì)激素和UV治療安全有效，可以作為一線治療方案；皮損復(fù)發(fā)后推薦使用PUVA維持治療，多可獲得滿意療效。