戚 倩，吳蓓雯，方 瓊，朱唯一

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025）

乳腺癌是世界范圍內(nèi)常見的女性惡性腫瘤，也是 導(dǎo)致女性癌癥患者死亡的首要原因，2013年全球新發(fā)乳腺癌180萬例，發(fā)展中國家約占63%［1］。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心統(tǒng)計(jì)顯示，2014年我國女性乳腺癌新發(fā)病18.7萬，約80%的乳腺癌患者表現(xiàn)為激素受體陽性［2］。2012版美國國立綜合癌癥網(wǎng)（national comprehensive cancer network，NCCN）《乳腺癌診療指南》指出對(duì)于雌激素受體（estrogen receptor，ER）和／或與孕激素受體（progestrone receptor，PgR）陽性的乳腺癌患者，術(shù)后接受包括選擇性激素受體調(diào)變劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）和第3代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibiors，AIs）等在內(nèi)的內(nèi)分泌治療至少5年，甚至10年，可有效降低復(fù)發(fā)率、病死率，并延長生存期［3］。

越來越多的研究開始關(guān)注乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間的營養(yǎng)狀況，機(jī)體水分的均衡狀態(tài)及人體成分是評(píng)價(jià)營養(yǎng)狀況的指標(biāo)之一。乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間人體成分的改變常聚焦于體重的改變，主要表現(xiàn)為體重增加［4］，尤以體脂肪量的增加為主，肌肉量無改變甚至減少，不僅造成機(jī)體代謝功能紊亂，增加并發(fā)癥，降低抗腫瘤治療效果［5］，且會(huì)降低患者生活質(zhì)量，甚至增加復(fù)發(fā)率及病死率。本研究旨在探討如何做好乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間營養(yǎng)評(píng)估，客觀評(píng)價(jià)患者營養(yǎng)狀況，以期為后續(xù)包括營養(yǎng)支持在內(nèi)的綜合治療策略的實(shí)施，提供客觀依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 采用調(diào)查性研究方法，選取2014年7月—2015年2月就診于我院乳腺癌疾病診治中心的內(nèi)分泌治療期乳腺癌患者183例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷確診為乳腺癌；內(nèi)分泌治療≥6個(gè)月（包括新輔助內(nèi)分泌、術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療）；已知自己疾病診斷且年齡＞18周歲；認(rèn)知能力正常，能夠配合完成問卷調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；因精神或智力因素?zé)o法完成問卷；臥床不起或伴有嚴(yán)重水腫、腹水等，影響體重測量。

1.2 方法

1.2.1 一般資料調(diào)查 采用自行設(shè)計(jì)的一般資料調(diào)查表進(jìn)行調(diào)查，包括人口學(xué)資料、絕經(jīng)狀態(tài)、疾病相關(guān)信息（包括疾病診斷、病理學(xué)分期、腫瘤分期等），治療相關(guān)信息（包括手術(shù)方式、化療方案、內(nèi)分泌治療方案）等。

1.2.2 人體成分的測量 采用多頻節(jié)段生物電阻抗（segmental multi-frequency bioelectrical impedance analysis，SMFBIA）分析儀Inbody S10由接受過統(tǒng)一正規(guī)操作流程培訓(xùn)的研究員完成測量。測量前囑患者排空大、小便，取平臥姿勢(shì)，將患者性別、年齡、身高等個(gè)人信息先輸入到儀器，進(jìn)行電阻測量。①身高：測量時(shí)患者赤足站立，足底與地板平行，足跟靠攏，腳間呈45℃，背伸直，平視，上臂自然下垂；②體重：清晨空腹，穿單衣時(shí)稱體重。

1.2.2.1 體質(zhì)指數(shù) （body mass index，BMI） 采用世界衛(wèi)生組織肥胖專家顧問組于2002年提出的亞洲成年人 BMI分類標(biāo)準(zhǔn)［6］：BMI＜18.5kg／m2，提示體重過低；BMI在 18.5～22.9 kg／m2，提示體重正常；BMI在23.0～24.9 kg／m2，提示超重；BMI在 25.0～29.9 kg／m2，提示Ⅰ級(jí)肥胖；BMI≥30 kg／m2，提示Ⅱ級(jí)肥胖。超重和肥胖統(tǒng)稱為營養(yǎng)過剩。

1.2.2.2 體脂百分比、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積 體脂百分比（body fat percentage，PBF）是身體脂肪量和體重的比值，體脂百分比（%）＝體脂肪（kg）／身體體重（kg）×100% ，女性標(biāo)準(zhǔn)PBF為23%（18%～28%）。腰圍（waist circumference，WC）作為預(yù)測中心性脂肪含量的指標(biāo)，中國肥胖問題工作組建議中國成年女性WC≥80 cm為腹部脂肪蓄積的診斷界限，即可認(rèn)為肥胖［7］。內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）是內(nèi)臟脂肪的橫截面積，VFA＞100 cm2，表明腹部肥胖。

1.2.2.3 上臂圍、上臂肌圍 上臂圍（arm circumference，AC）即測量肩關(guān)節(jié)與肘關(guān)節(jié)之間1／2點(diǎn)的圍度。上臂肌圍（arm muscle circumference，AMC）是用于判斷骨骼肌或體內(nèi)瘦體組織的含量，方法是先測量肩關(guān)節(jié)與肘關(guān)節(jié)之間1／2點(diǎn)的圍度，皮褶鉗測量皮下脂肪的厚度，再根據(jù)公式計(jì)算：AMC＝上臂圍－3.14×皮下脂肪厚度，女性AMC的正常值范圍為20.9～25.5 cm。

1.2.2.4 TBW／FFM、水分比率 TBW／FFM是指身體水分在去脂體重中占的比例。水分比率（ECW／TBW）是細(xì)胞外水分（ECW）除以身體總水分（TBW）的比值，正常值為0.390。水分比率高意味細(xì)胞外水分含量不正常增加的狀態(tài)，易引起浮腫。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 調(diào)查問卷在錄入過程中對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制，對(duì)可疑數(shù)據(jù)重新核對(duì)原始問卷。采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，數(shù)據(jù)顯著性檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，顯著性檢驗(yàn)采用 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 見表1。

2.2 患者內(nèi)分泌治療期間人體成分的總體評(píng)價(jià) 見表2。

2.3 患者內(nèi)分泌治療期間按不同指標(biāo)分組結(jié)果匯總見表3。

2.4 不同內(nèi)分泌治療方案對(duì)患者人體成分的比較分析 見表4。

2.5 不同內(nèi)分泌治療藥物對(duì)患者人體成分的影響見表5。

表1 患者一般資料

表2 患者內(nèi)分泌治療期間人體成分的總體評(píng)價(jià)

表3 患者內(nèi)分泌治療期間按不同指標(biāo)分組結(jié)果匯總

表4 不同內(nèi)分泌治療方案對(duì)患者人體成分的比較分析（±s）

表4 不同內(nèi)分泌治療方案對(duì)患者人體成分的比較分析（±s）

變量 SERM（n＝29）AIs（n＝154） t值 P值體重（kg）57.21±7.71 59.78±8.55-1.51 0.13體脂肪（kg） 17.87±5.40 20.73±6.19-2.32 0.02 PBF（%） 30.67±6.22 34.11±6.01-2.82 0.01 BMI（kg／m2） 21.78±2.60 23.58±3.24 2.83 0.01 AC（cm） 27.82±2.75 28.86±2.43-2.05 0.04 AMC（cm） 21.88±1.61 22.58±1.57-2.19 0.03 WC（cm） 77.82±7.54 81.70±7.98-2.43 0.02 VFA（cm2） 77.70±28.49 100.77±26.70-4.22 ＜0.01 ICW（L） 17.75±1.79 17.48±1.84 0.73 0.47 ECW（L） 11.13±1.13 11.30±1.22-0.66 0.51 TBW（L） 28.88±2.80 28.77±3.03 0.18 0.86 ECW／TBW 0.39±0.01 0.39±0.01-2.50 0.02

表5 不同內(nèi)分泌治療藥物對(duì)患者人體成分的影響（±s）

表5 不同內(nèi)分泌治療藥物對(duì)患者人體成分的影響（±s）

人體成分 托瑞米芬（n＝23）①阿那曲唑（n＝71）②來曲唑（n＝70）③依西美坦（n＝13）④他莫西芬（n＝6）⑤ F值 P值 LSD檢驗(yàn)體脂肪（kg） 16.97±4.79 21.18±6.64 20.83±5.94 17.71±4.21 21.33±6.63 2.92 0.02 ①-②；①-③PBF（%） 29.81±5.87 35.01±6.11 33.87±5.79 30.52±5.56 33.95±6.94 4.23 ＜0.01 ①-②；①-③；②-④BMI（kg／m2） 21.29±2.18 23.68±3.58 23.64±3.04 22.68±2.23 23.65±3.43 2.98 0.02 ①-②；①-③ECW／TBW 0.38±0.02 0.39±0.01 0.39±0.01 0.39±0.01 0.39±0.00 4.50 ＜0.01 ①-②；①-③WC（cm） 76.32±6.39 81.52±8.12 82.52±8.07 78.32±6.03 83.57±9.44 3.33 0.01 ①-②；①-③；①-⑤VFA（cm2） 72.63±27.61 103.66±28.15 100.81±25.12 84.82±22.68 97.13±24.86 7.03 ＜0.01 ①-②；①-③；①-⑤；②-④；③-④AC（cm） 27.43±2.58 28.69±2.52 29.14±2.42 28.27±1.88 29.32±3.13 2.25 0.07 AMC（cm） 21.63±1.44 22.40±1.67 22.79±1.49 22.45±1.35 22.87±1.96 2.56 0.04 ①-②；①-③；①-④

3 討論

3.1 乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間的人體成分狀況近年來，惡性腫瘤患者的營養(yǎng)狀況已成為多學(xué)科綜合治療的重要組成部分，腫瘤組織不斷增殖，機(jī)體營養(yǎng)消耗增加可導(dǎo)致患者代謝異常，約45%～80%的惡性腫瘤患者可發(fā)生營養(yǎng)不良［8］，但與其他惡性腫瘤相比，乳腺癌患者營養(yǎng)不良發(fā)生率相對(duì)較低［9］。

本研究中，乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療期間有50.82%的患者處于超重和肥胖狀態(tài)，狀況堪憂?？赡芘c患者多數(shù)已經(jīng)歷手術(shù)、放療、化療，處于術(shù)后內(nèi)分泌治療階段有關(guān)，雖腫瘤綜合治療的不同階段均會(huì)對(duì)患者的營養(yǎng)狀況產(chǎn)生一定影響［10］，相對(duì)于化療藥物而言，內(nèi)分泌治療藥物所致的不良反應(yīng)較輕，且多數(shù)患者可耐受［11］。SBCSS研究項(xiàng)目對(duì)2002—2006年納入的5 014例（0～Ⅲ期）乳腺癌患者隨訪發(fā)現(xiàn)，患者在確診后6個(gè)月、18個(gè)月、36個(gè)月時(shí)的體重平均增加1 kg、2 kg、1 kg，在確診18個(gè)月時(shí)，有37%的患者體重增加＞5%（2～5 kg）；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)確診時(shí)低年齡、絕經(jīng)前狀態(tài)、低BMI水平、曾接受放療或化療是造成治療階段體重增加的決定性因素；然而伴有其他疾病或晚期乳腺癌患者可導(dǎo)致體重的下降［12］。NSABP研究項(xiàng)目對(duì)3 385例雌激素受體陽性且服用他莫西芬的早期乳腺癌患者的研究顯示，肥胖可增加對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率［13］，提示肥胖可影響乳腺癌患者的長期生存率［14］。但也有研究報(bào)道，乳腺癌患者在接受輔助內(nèi)分泌治療期間可由于瘦體組織下降而脂肪組織增加，導(dǎo)致BMI變化不明顯［15］，故提示臨床若僅采用BMI作為評(píng)價(jià)工具恐難以反映近期體重變化等，應(yīng)注重對(duì)不同營養(yǎng)狀況指標(biāo)的評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，更為全面、精確、動(dòng)態(tài)地反映患者治療階段的營養(yǎng)狀況。

體脂肪通常以體脂百分比表示，其分布因人而異，與年齡、種族、性別有關(guān)。本研究所納入患者平均年齡為（61.86±9.32）歲，在183例患者中發(fā)現(xiàn)有體脂百分比、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積超標(biāo)者分別占 81.42%、49.73%和44.26%。究其原因分別為：①隨年齡的增加，人體組分會(huì)發(fā)生改變，肌肉組織的增齡性丟失，脂肪組織不斷蓄積且分布不均勻，多分布在腹部［16］，出現(xiàn)少肌性肥胖或肌肉衰減性肥胖。Mitchell等［17］研究同樣發(fā)現(xiàn)，無論BMI的高低，增齡性肌肉組織的減少可造成老年人PBF高于年輕人。然而，脂肪組織的增加可促使循環(huán)血液中性激素水平增加，產(chǎn)生胰島素抵抗以及增加炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生［18］，導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生［19］，造成乳腺癌患者復(fù)發(fā)率增加。②可能與本研究所納入的乳腺癌患者以絕經(jīng)后女性為主（高達(dá)91.26%）有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織在女性絕經(jīng)后具有再分布的現(xiàn)象，表現(xiàn)為絕經(jīng)后女性體脂分布趨于上半身型，尤以超重或肥胖的女性更明顯［20］。林寰東等［21］研究提示，絕經(jīng)后女性隨著絕經(jīng)時(shí)間的增加，總體骨礦鹽含量和瘦體組織含量呈進(jìn)行性下降，尤以腹部脂肪堆積更為明顯。Kaye等［22］報(bào)道，在乳腺癌發(fā)生過程中體脂肪量與脂肪分布不僅起著重要作用，而且被視為評(píng)估乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)之一。ATAC研究提示，內(nèi)分泌治療12個(gè)月時(shí)乳腺癌患者體重平均增加1.4 kg［23］；進(jìn)一步研究提示，年齡低于 60歲，且有吸煙史的乳房切除術(shù)后患者的體重增加明顯（平均超過 5 kg）。

多種因素可影響乳腺癌患者的人體成分的變化，醫(yī)護(hù)人員需關(guān)注患者體脂肪百分比、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積等指標(biāo)的變化，旨在客觀反映機(jī)體營養(yǎng)狀況的變化，有效促進(jìn)患者對(duì)體重的健康管理。

3.2 內(nèi)分泌治療對(duì)乳腺癌患者人體成分的影響 目前，關(guān)于內(nèi)分泌治療藥物對(duì)人體成分影響多側(cè)重于TAM或AIs對(duì)體重的研究，且研究結(jié)果也并不一致。Francini等［24］納入60例TAM治療超過2年的早期乳腺癌患者，分為 TAM組（20 mg／d）和依西美坦組（25 mg／d）隨訪6個(gè)月、12個(gè)月后比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者體重變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.06）；但同納入研究時(shí)自身比較，依西美坦組患者體脂肪下降明顯（P＜0.01），F(xiàn)FM／FM增加明顯（P＜0.01），而 TAM組體脂肪、FFM／FM變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ali等［25］和 Nguyen等［26］運(yùn)用雙能量 X線吸收儀（dual energy X-ray absorptionmetry，DXA）和電子計(jì)算機(jī)斷層CT掃描研究提示，服用TAM后乳腺癌患者體脂肪增加明顯，腹內(nèi)脂肪增加，造成脂肪肝發(fā)病率也相應(yīng)升高，但瘦體組織差異未見顯著性。van等［27］研究指出，服用AIs的乳腺癌患者瘦體組織隨訪2年后較基線呈增加趨勢(shì)，可能與體內(nèi)雄激素水平增加有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，托瑞米芬組患者在體脂肪、體脂百分比、BMI、上臂肌圍、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積等方面低于其他藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。究其原因，一方面，托瑞米芬組患者平均年齡為49.52歲，低于其他組；據(jù)報(bào)道［27］，身體脂肪的分布具有明顯的增齡性規(guī)律，隨著女性年齡的增大，脂肪會(huì)逐漸向軀干及大腿部聚集。另一方面，托瑞米芬為非類固醇類三苯乙烯衍生物，在治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌時(shí)，顯示出與TAM同樣的有效性和耐受性，但更具有安全優(yōu)勢(shì)［28］。Carlini等［29］對(duì)1996—2004年期間，接受AIs治療的乳腺癌患者臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體重增加是常見的不良反應(yīng)，且體重以及人體成分改變會(huì)造成乳腺癌患者超重與肥胖率增加。在超重或肥胖乳腺癌患者中，AIs可對(duì)其體內(nèi)雌激素與雌二醇水平抑制不完全，使得療效下降［30］。NSABP-14 TAM臨行研究結(jié)果提示，與正常體重乳腺癌患者相比，肥胖與超重的乳腺癌患者術(shù)后10年病死率增加31%（H r＝1.31，95%CI：1.12～1.54），也約有50%肥胖女性死于非乳腺癌（H r＝1.49，95%CI：1.15～1.92）［13］。故醫(yī)護(hù)人員應(yīng)關(guān)注乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間體成分的改變，并鼓勵(lì)患者做好體重管理。

健康人身體中水分由細(xì)胞內(nèi)水（即顯示了人體細(xì)胞膜內(nèi)的水分總量）和細(xì)胞外水（即為細(xì)胞膜以外的水分總量）兩部分組成，一般比例維持在 3：2左右。雌激素是一類具有廣泛生物活性的甾體類激素，可刺激人體血管緊張素和醛固酮的分泌調(diào)節(jié)，但超重／肥胖的乳腺癌患者內(nèi)分泌治療效果不佳，會(huì)導(dǎo)致患者內(nèi)分泌環(huán)境的不穩(wěn)定，可通過增加血清腎素含量使血管緊張素原的轉(zhuǎn)化增多，刺激腎上腺球狀帶釋放醛固酮分泌增加，導(dǎo)致水鈉潴留［31］。另外，乳腺癌患者術(shù)后可出現(xiàn)淋巴水腫甚至持續(xù)多年，表現(xiàn)為上肢節(jié)段性水分增加［32］。提示乳腺癌患者服用內(nèi)分泌治療藥物時(shí)，不但要注意藥物所致的不良反應(yīng)，還需關(guān)注患者藥物引起患者身體水分的改變，需從多方面關(guān)注乳腺癌患者的健康管理。

4 小結(jié)

本研究顯示，乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間存在營養(yǎng)過剩的現(xiàn)象，表現(xiàn)為超重或肥胖、體脂百分比超標(biāo)、腰圍超標(biāo)，且內(nèi)分泌治療對(duì)患者營養(yǎng)狀況具有一定影響，尤其對(duì)BMI、體脂肪、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積、腰圍、上臂肌圍及ECW／TBW表現(xiàn)明顯。因此，乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間人體成分的變化值得關(guān)注，在臨床工作中，建議醫(yī)務(wù)人員在治療過程中及時(shí)監(jiān)測乳腺癌患者的人體成分，動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)患者營養(yǎng)狀況，適時(shí)根據(jù)人體成分的變化及時(shí)調(diào)整治療方案（如藥物種類及劑量的調(diào)整），預(yù)防人體成分向“少肌性肥胖”方向發(fā)展，指導(dǎo)患者提高自我管理能力，共同督促患者養(yǎng)成健康生活習(xí)慣，提高診療的反應(yīng)性及效果，延長生存期。