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        首次復(fù)發(fā) 難治原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤預(yù)后影響因素分析

        2018-11-28 00:56:06黃燕陳波斌李佩袁燕馬燕丁天凌王義霞許小平
        中國(guó)腫瘤臨床 2018年19期
        關(guān)鍵詞:意義差異分析

        黃燕 陳波斌 李佩 袁燕 馬燕 丁天凌 王義霞 許小平

        原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central ner?vous system lymphoma,PCNSL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)的一種亞型,占所有結(jié)外淋巴瘤的4%~6%,約占所有原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的3%~4%[1]。組織病理學(xué),病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)約占90%。PCNSL為高度侵襲性、病程進(jìn)展較快且預(yù)后差。未經(jīng)治療的患者中位總生存期(median overall survival,mOS)較短,約為1.5~3個(gè)月,而經(jīng)大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)為基礎(chǔ)的化療可使患者mOS達(dá)到40~60個(gè)月[2-3]。目前,以HD-MTX為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,但仍有10%~30%PCNSL患者在HD-MTX為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)治療中為難治者,約35%~60%患者會(huì)復(fù)發(fā)。有研究表明,PCNSL患者復(fù)發(fā)后總生存期(overall survival,OS)約為2~24個(gè)月,平均4~12個(gè)月[3]。本研究旨在探討影響復(fù)發(fā)/難治PCNSL預(yù)后的相關(guān)因素,為臨床診療提供依據(jù)。

        1 材料與方法

        1.1 病例資料

        回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2006年10月至2015年8月確診的64例復(fù)發(fā)/難治性PCNSL患者,入選標(biāo)準(zhǔn)為:1)初次確診為PCNSL經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線治療HD-MTX為基礎(chǔ)的化療至少3個(gè)療程,滿足復(fù)發(fā)[3個(gè)療程后達(dá)完全緩解(complete response,CR)后出現(xiàn)新發(fā)病灶]和難治[3個(gè)療程后未達(dá)到CR,包括部分緩解(partial response,PR)、疾病進(jìn)展(progression dis?ease,PD)和疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)]的標(biāo)準(zhǔn);2)人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)陰性免疫功能正常患者;3)初診有明確的病理學(xué)診斷證據(jù);4)在確診復(fù)發(fā)/難治前、化療后,均行影像學(xué)檢查隨訪顱內(nèi)病灶變化;5)依據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)血液和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

        根據(jù)挽救方案的不同,研究對(duì)象分為MTX組(35例)和非MTX組(29例),均接受以HD-MTX為基礎(chǔ)的一線治療。MTX組患者挽救治療以HD-MTX為基礎(chǔ)的治療方案,非MTX組患者挽救治療接受不含有HD-MTX的治療方案。治療反應(yīng)的評(píng)估依據(jù)國(guó)際PCNSL協(xié)作組制定的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[4],分為CR、PR、SD和PD。

        病例資料收集包括下述幾個(gè)方面:1)患者基本信息:年齡、性別、體質(zhì)量、身高和血壓等;2)診斷信息:確診時(shí)間、確認(rèn)首次復(fù)發(fā)/難治時(shí)間、首次無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival of first time,PFS1)、確認(rèn)第二次復(fù)發(fā)/難治時(shí)間、死亡時(shí)間等;3)臨床表現(xiàn):癥狀、體征和顱內(nèi)壓水平;4)影像學(xué)表現(xiàn):依據(jù)核磁共振/PET-CT檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn),如病灶范圍大小、部位和數(shù)量等;5)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平、血清和尿β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)水平、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(estimated glomerular filtration rate,eG?FR)、腦脊液檢查結(jié)果等;6)治療情況:初診時(shí)是否行手術(shù)切除或穿刺活檢、初治及首次挽救化療方案、療程數(shù)和化療前后是否行全顱放療等;7)Karnofsky評(píng)分(Karnofsky performance score,KPS);8)療效:治療后是否獲得緩解,緩解之后是否復(fù)發(fā),截至隨訪終點(diǎn)時(shí)間是否生存等。若患者已死亡,則記錄具體死亡時(shí)間。本研究隨訪的截止時(shí)間為2017年5月1日。

        1.2 方法

        入組64例復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者初診年齡為(24~74)歲,平均年齡為53.67歲,其中男性42例(65.6%),女性患者有22例(34.4%);首次復(fù)發(fā)/難治的中位年齡為56歲。針對(duì)可能與疾病預(yù)后相關(guān)的因素,進(jìn)行單因素分析,選取單因素分析中對(duì)第二次無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival of second time,PFS2)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素納入多因素分析。PFS1為:1)復(fù)發(fā)患者從首次獲得CR至疾病復(fù)發(fā)時(shí)間;2)難治患者從初治至更換挽救性治療方案的時(shí)間。PFS2為從患者疾病首次復(fù)發(fā)/難治至疾病第二次復(fù)發(fā)/進(jìn)展或最后一次隨訪的時(shí)間。OS為從患者疾病首次確診復(fù)發(fā)/難治至死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以比率(%)表示,應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)行單因素分析,比較不同因素與疾病進(jìn)展的關(guān)系,應(yīng)用Kaplan-Meier法制作生存曲線和進(jìn)展曲線,應(yīng)用Cox回歸進(jìn)行多因素分析。所有檢驗(yàn)均為雙向,以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床資料分析

        64例復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者,復(fù)發(fā)/難治時(shí)48例患者有臨床癥狀,主要表現(xiàn)為軀體功能障礙(45.8%),其次為認(rèn)知功能障礙(22.9%),顱內(nèi)壓升高、言語(yǔ)障礙均占16.7%,極少例患者表現(xiàn)為面癱和癲癇。PCNSL患者首次復(fù)發(fā)/難治時(shí)病灶在初診原發(fā)部位75%;病灶在中樞其他部位(53.1%);病灶以額葉(39.1%)、顳葉(25.0%)、頂葉(26.6%)、側(cè)腦室(26.6%)和胼胝體(17.2%)較為多見,基底節(jié)區(qū)、丘腦均為15.6%。病灶多發(fā)達(dá)78.1%,其中51.6%為深部累及病灶。對(duì)患者進(jìn)行KPS評(píng)分的數(shù)據(jù)顯示,<70分患者49例(76.6%),明顯多于≥70分者15例(23.4%),中位KPS評(píng)分(median KPS,mKPS)為50分。僅38例患者行腦脊液檢查,潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性17例(44.7%),腦脊液蛋白質(zhì)含量異常25例(65.8%)。血清LDH水平、血清β2-MG、尿β2-MG和eGFR的檢查結(jié)果顯示,患者血清LDH水平升高為39.1%,患者血清β2-MG檢查結(jié)果超過正常范圍為57.8%,尿β2-MG結(jié)果升高為40.6%,eGFR結(jié)果異常為15.6%。

        64例復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者,一線治療方案均采用以HD-MTX為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合或不聯(lián)合放療,治療方案可分為3類:1)化療+放療;2)放療+化療;3)化療。一線治療接受單純化療的患者和接受放化療聯(lián)合的患者均為50%。挽救治療分為3類,接受單純化療的患者39例(60.9%),接受放化療聯(lián)合為39.1%。MTX組CR 11例(31.4%)、PR 7例(20.0%)、SD 5例(14.3%)、PD為12例(34.3%),總反應(yīng)率(overall reaction,OR)為51.4%;而非MTX組CR 7例(24.1%)、PR 2例(6.9%)、SD 3例(10.3%)、PD 17例(58.6%),OR為31%。兩組的CR和OR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究復(fù)發(fā)31例(48.4%),難治33例(51.6%);PFS1≥1年28例(43.8%),PFS1<1年36例(56.3%)。

        2.2 相關(guān)預(yù)后因素的單因素分析

        針對(duì)可能與疾病預(yù)后相關(guān)的因素進(jìn)行單因素分析,應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)不同組別進(jìn)行比較,采用Kaplan-Meier法對(duì)生存曲線評(píng)估,單因素分析顯示中位第二次無(wú)疾病進(jìn)展生存期(median PFS2,mPFS2)和中位第二次總生存時(shí)間(median OS2,mOS2)均差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1,2)。

        表1 影響PFS2的相關(guān)因素

        表1 影響PFS2的相關(guān)因素(續(xù)表1)

        表2 影響OS2的相關(guān)因素

        表2 影響OS2的相關(guān)因素(續(xù)表2)

        表2 影響OS2的相關(guān)因素(續(xù)表2)

        經(jīng)單因素分析得出復(fù)發(fā)/難治患者KPS評(píng)分≥70分mPFS2為40個(gè)月,復(fù)發(fā)/難治患者KPS評(píng)分<70分mPFS2為10個(gè)月,兩者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01,圖1)。KPS評(píng)分≥70分與KPS評(píng)分<70分的患者mOS2分別為43個(gè)月和12個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001,圖2)。

        圖1 KPS評(píng)分與PFS2的關(guān)系

        圖2 KPS評(píng)分與OS2的關(guān)系

        PFS1≥1年與PFS1<1年的患者mPFS2分別為19個(gè)月和10個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002,圖3)。PFS1≥1年與PFS1<1年的患者mOS2分別為21個(gè)月和14個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003,圖4)。

        圖3 PFS1與PFS2的關(guān)系

        圖4 PFS1與OS2的關(guān)系

        根據(jù)對(duì)初診一線治療方案的反應(yīng)不同分為復(fù)發(fā)和難治,將未達(dá)到CR的患者歸為難治、復(fù)發(fā)和難治患者的mPFS2分別為15個(gè)月和11個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019,圖5)。復(fù)發(fā)和難治患者的mOS2分別為19個(gè)月和17個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021,圖6)。首次復(fù)發(fā)/難治PCNSL有臨床癥狀者的OS較無(wú)臨床癥狀者短,mPFS2(有癥狀為11個(gè)月vs.無(wú)癥狀為19個(gè)月),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010,圖7)。有臨床癥狀和無(wú)臨床癥狀患者的mOS2分別為13個(gè)月和24個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016,圖8)。

        圖5 一線治療反應(yīng)與PFS2的關(guān)系

        圖6 一線治療反應(yīng)與OS2的關(guān)系

        圖7 臨床癥狀與PFS2的關(guān)系

        入組的首次復(fù)發(fā)/難治患者因挽救方案不同,分為MTX組和非MTX組,其中MTX組和非MTX組mPFS2分別為19個(gè)月和11個(gè)月,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037,圖9)。MTX組和非MTX組患者的mOS2分別為23個(gè)月和12個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.073,圖10)。

        2.3 相關(guān)預(yù)后因素的多因素分析

        選取單因素分析中對(duì)PFS2有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素納入多因素分析,結(jié)果表明復(fù)發(fā)時(shí)患者KPS評(píng)分、PFS1和挽救治療方案是影響復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者疾病進(jìn)展的預(yù)后因素,見表3。將單因素分析中對(duì)OS2有影響的因素(P<0.05)進(jìn)行多因素分析,結(jié)果表明復(fù)發(fā)時(shí)患者KPS評(píng)分和PFS1為影響復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者OS的預(yù)后因素,見表4。

        圖8 臨床癥狀與OS2的關(guān)系

        圖9 HD-MTX挽救治療與PFS2的關(guān)系

        圖10 HD-MTX挽救治療與OS2的關(guān)系

        表3 多因素分析(PFS2)

        表3 多因素分析(PFS2)(續(xù)表3)

        表4 多因素分析(OS2)

        3 討論

        Ferreri等[5]研究結(jié)果表明,對(duì)患者預(yù)后有影響的因素包括:1)年齡≥60歲;2)體能狀態(tài)ECOG評(píng)分2~4級(jí);3)腫瘤累及深部腦組織(腦室周圍、基底節(jié)、腦干和小腦等部位);4)血清LDH水平增高;5)腦脊液蛋白含量增高;并在調(diào)查基礎(chǔ)上建立了國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組織預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。Abrey等[6]對(duì)該病的預(yù)后影響因素進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn),影響預(yù)后的因素主要為年齡和體能狀態(tài)。Ahn等[7]研究表明,高齡、病灶多發(fā)和腦脊液蛋白含量增高與PCNSL的預(yù)后相關(guān)。另外,有研究顯示血液生化檢查和免疫學(xué)檢查的指標(biāo)也與PCNSL預(yù)后相關(guān)。血清LDH水平是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后因素,該指標(biāo)水平顯著升高者預(yù)后較差[5]。本研究結(jié)果顯示,血清LDH水平的升高對(duì)患者OS無(wú)明顯影響。雖然國(guó)內(nèi)外均有針對(duì)血、尿β2-MG水平與PCNSL患者OS關(guān)系的研究,但未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性[8]。血和尿中的β2-MG水平增高對(duì)患者的預(yù)后無(wú)顯著影響。在PCNSL患者腦脊液檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)水平升高,則需懷疑病灶是否累及軟腦膜,還有研究表明可能是腫瘤負(fù)荷增高所致,均可導(dǎo)致患者預(yù)后不良[9]。本研究對(duì)38例患者腦脊液蛋白質(zhì)定性及定量的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,提示腦脊液蛋白質(zhì)定量正常和異?;颊叩膍PFS2分別為15個(gè)月與10個(gè)月,mOS2分別為26個(gè)月和12個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Soussain等[10]對(duì)PCNSL患者的研究結(jié)果表明,病灶未累及深部結(jié)構(gòu)的患者兩年生存率為(42%±3%),而累及者僅為(28%±4%),呈顯著性差異。本研究51.6%患者的病灶累及深部結(jié)構(gòu),但數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示病灶深部累及患者與深部未累及患者的mPFS2相同,均為12個(gè)月;mOS2分別為19個(gè)月和17個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示,初診時(shí)行手術(shù)切除病灶患者與定向穿刺活檢患者mPFS2分別為13個(gè)月和12個(gè)月,mOS2分別為23個(gè)月和15個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究顯示,患者病灶數(shù)量將影響OS,但此研究結(jié)果未得到同行的一致認(rèn)可[9]。本研究對(duì)病灶數(shù)目進(jìn)行單因素分析顯示,多發(fā)病灶患者的mPFS2和mOS2分別為12個(gè)月和15個(gè)月,單發(fā)病灶患者的mPFS2和mOS2分別為21個(gè)月和26個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Langner-Lemercier等[11]對(duì)256例復(fù)發(fā)/難治 PCNSL患者的研究,得出KPS評(píng)分<70分、對(duì)一線治療的敏感性差(難治)、PFS1<1年、不接受挽救治療是影響首次復(fù)發(fā)/難治患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究對(duì)首次復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者的相關(guān)預(yù)后因素分析結(jié)果顯示,PFS1、復(fù)發(fā)時(shí)患者KPS評(píng)分、挽救方案是否含HD-MTX,上述3項(xiàng)是與PFS2相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素;而與OS2相關(guān)僅PFS1和復(fù)發(fā)時(shí)患者KPS評(píng)分2項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后因素。造成上述結(jié)果不同的原因除患者疾病進(jìn)展的自身因素外,考慮可能與本研究為回顧性分析,收集的樣本量較少、挽救治療的方案不同有關(guān)。但從上述結(jié)果可推論患者PFS1和初次診斷復(fù)發(fā)/難治時(shí)的KPS評(píng)分是影響復(fù)發(fā)/難治PCNSL的獨(dú)立預(yù)后因素。Gisselbre?cht等[12]研究指出,PFS1是復(fù)發(fā)/難治系統(tǒng)性DLBCL預(yù)后相關(guān)的重要因素。Ferreri等[5]研究明確提出PFS1對(duì)指導(dǎo)復(fù)發(fā)/難治PCNSL的治療具有重要意義。本研究顯示,PFS1≥1年的患者mPFS2和mOS2分別為19個(gè)月和21個(gè)月,而PFS1<1年的患者mPFS2和mOS2分別為10個(gè)月和14個(gè)月,首次緩解維持時(shí)間越短則預(yù)后越差。

        患者診斷復(fù)發(fā)/難治時(shí)體能狀態(tài)KPS評(píng)分≥70分的mPFS2與KPS評(píng)分<70分的mPFS2相差30個(gè)月(40個(gè)月vs.10個(gè)月),mOS2分別為43個(gè)月和12個(gè)月,提示復(fù)發(fā)/難治時(shí)患者體能狀態(tài)越差則預(yù)后越差。Pentsova等[13]研究表明,對(duì)初治HD-MTX有效的復(fù)發(fā)PCNSL患者,再次予以HD-MTX治療仍有效,CR為71%,1年OS為78%。本文研究結(jié)果顯示,MTX組的CR為11例(31.4%)、OR為51.4%,非MTX組CR為7例(24.1%)、OR為31%,兩組CR和OR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MTX組和非MTX組mPFS2分別為19個(gè)月和11個(gè)月,相差8個(gè)月,兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037),而MTX組與非MTX組的mOS2分別為23個(gè)月和12個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.073),表明首次復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者挽救治療繼續(xù)予以HD-MTX為基礎(chǔ)的治療方案可能會(huì)提高患者的遠(yuǎn)期療效。單因素分析結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)時(shí)有無(wú)癥狀、對(duì)一線治療的反應(yīng)性與患者的預(yù)后相關(guān),但納入多因素分析時(shí)未顯示其對(duì)患者預(yù)后有價(jià)值,考慮與回顧性研究具有一定局限性,且收集的樣本量較少有關(guān)。PCNSL多為老年患者,且大多化療藥物對(duì)腎功能有損害,故將eGFR納入分析中,發(fā)現(xiàn)eGFR正常患者的mPFS2為12個(gè)月,異常者mPFS2為9個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        綜上所述,復(fù)發(fā)/難治時(shí)PCNSL患者KPS評(píng)分、PFS1和挽救治療方案是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。KPS評(píng)分≥70分較KPS評(píng)分<70分的患者具有更長(zhǎng)的PFS。PFS1≥1年的患者較PFS1<1年的患者具有更長(zhǎng)的PFS。首次復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者挽救治療繼續(xù)給予HD-MTX為基礎(chǔ)的治療方案可能會(huì)提高患者的遠(yuǎn)期療效。

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